基于Fisher 判別構建CT 引導下肺穿刺活檢并發癥的預測模型

張 皓，李 琳，呂發金

CT 引導下的經皮肺穿刺活檢術（percutaneous transthoracic needle biopsy, PTNB）由于微創、簡便和診斷準確率高，是肺癌的一種重要診斷工具[1]。但它仍是一種侵入性的檢查方式，會出現氣胸和肺出血，還會有呼吸困難、咯血、血胸、空氣栓塞等并發癥。國內外研究并發癥危險因素的文獻也較多[2-3]，如對穿刺器械的研究分析、同軸針技術的應用等[4]，都是為了盡量降低并發癥的發生率，但是鮮有建立并發癥預測模型的報道[5]。隨著科技的發展和醫療技術的革新，機器學習算法等人工智能對人類疾病的風險預測或診斷已成為熱點。本研究旨在探索應用機器學習算法的Fisher 判別，初步構建CT 引導下PTNB 并發癥的預測模型，為臨床風險評估提供參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

納入2016 年至2018 年，在我院接受CT 引導下的PTNB 的患者227 例，男142 例，女85 例，年齡為18 ～82 歲，平均（61±12）歲。按時間先后順序，將有病理確診或隨訪結果證實的前187 例用于構建預測模型，后40 例用于預測模型的臨床應用測試。納入標準：穿刺路徑需經過肺組織的腫塊或結節。排除標準：穿刺路徑無需經過肺組織的縱隔或貼胸膜的病灶。臨床表現主要為咳嗽、咯痰，痰中帶血或咯血，以及胸痛，部分為偶然發現，無明顯臨床癥狀。左、右肺單發病灶分別為97 和104 例，兩肺多發病灶共有26 例。病灶大小=（長徑+短徑）/2，為0.5～7.0 cm，平均（3.8±1.3） cm。所有患者術前均被告知PTNB 的作用和風險，并簽署手術知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 術前準備 完善患者的術前常規檢查，排除肺穿刺禁忌證及不能耐受或無法配合手術者，例如心肺功能差，凝血功能明顯異常，劇烈咳嗽不能控制者或有精神疾患者。術前行CT 增強掃描，應用1 mm 的CT 薄層圖像觀察肋間動脈，以及穿刺路徑和病灶周緣血管支氣管的走行情況。參考增強掃描，靶點設定在強化明顯的病灶實性部分，避開液化壞死區，結合前述血管和支氣管的走行，選擇適宜的穿刺層面和穿刺點來制定合理的穿刺路線，規劃初步的穿刺角度和深度。

1.2.2 手術方式 在患者的體表用簡易定位器標記好穿刺點，常規消毒鋪巾后應用利多卡因作好皮膚及壁層胸膜的局麻，利用CT 掃描做引導，根據具體情況，掃描層厚選擇5 mm、3 mm 及1.5 mm，并盡量縮小CT 的掃描范圍。在胸膜外調整好18 G 同軸穿刺針的角度和方向，再平穩而快速地突破胸膜后刺中病灶，部分病灶位置較深和病灶較小，或毗鄰重要組織結構時，需通過分次進針的方式，觀察和修正穿刺路線，直至靶點，應用巴德全自動活檢槍取材2～3 次，根據病灶部位和大小，選取檢材長度為1.5 cm 或2.2 cm。術后行CT 平掃，包含穿刺區域和心臟，了解有無并發癥。

1.2.3 術后處理 活檢取出的組織條用15%甲醛液瓶盛裝后送檢病理科。術后由護士護送患者輪椅或推車返回病房，囑患者臥床休息2～4 h，避免劇烈咳嗽和跑跳等運動，定時監測患者的基本生命體征。

1.2.4 數據收集 將CT 引導下PTNB 的小標本病理結果，與外科手術切除后的病理結果，和非手術治療病例的追蹤調查結果，進行對照比較。統計PTNB 病例的臨床資料，術中和術后記錄，包含并發癥情況。

1.3 統計學方法

使用SPSS 22.0 統計學軟件包。連續性變量采用均數±標準差表示。分類資料采用例數和百分比表示。前187 例并發癥的單因素分析使用χ2檢驗，選取有統計學意義的變量進入二元logistic 回歸分析，采用后退剔除法（α進= 0.05, α剔= 0.10）。納入前187 例有統計學意義的并發癥危險因素指標，構建Fisher 判別函數，采用交叉核實法核算模型的誤差概率，后40 例進入模型實踐和測評。顯著性水平設置為α = 0.05。

2 結果

2.1 病理結果

187 例肺部病變PTNB 術后的小標本組織病理結果顯示，惡性腫瘤136 例位于首位，占比72.7%，主要為腺癌68 例（36.4%）和鱗癌36 例（19.3%），其次是小細胞肺癌14 例（7.5%），轉移瘤和未分化癌分別為9 例（4.8%）和7 例（3.7%）；其后降序依次排列為，感染性病變42 例（22.46%），未明確診斷5 例（2.67%），良性腫瘤4 例（2.1%）。對照比較顯示，在PTNB 術后小標本的51 例非惡性腫瘤的病理診斷中，11 例后來被確診為肺癌，還有1 例未明確診斷者在經過1 年的追蹤隨訪后考慮為結核瘤。本組的PTNB 小標本病理組織切片的診斷正確率為93.6%（175/187）。

2.2 并發癥情況

187 例中發生并發癥48 例，占總例數的25.7%。氣胸29 例（15.5%），含呼吸困難3 例（1.6%）；肺出血26 例（13.9%），含咯血8 例（4.3%）；氣胸合并肺出血7例（3.7%）。無血胸和空氣栓塞等其他并發癥。后40 例中并發癥共發生9 例，占總例數的22.5%，其中氣胸6 例，肺出血3 例。

2.3 危險因素分析

單因素的卡方檢驗（表 1）和多因素的二元logistic 回歸分析（表 2）顯示，并發癥的危險因素有病灶的大小，是否合并肺氣腫等疾病，病灶中心距離膈面的短徑，穿刺肺組織的深度，穿刺胸膜的角度，穿刺的時間和次數，性別、年齡、病灶部位（含左右和上中下）差異無統計學意義。

2.4 預測模型構建

設定X1 =病灶大小、X2 =合并肺氣腫等、X3 =病灶中心距離膈面短徑、X4 =穿刺深度、X5 =穿刺胸膜角度、X6 =穿刺時間、X7=穿刺次數，陽性設值為1，陰性設值為0，設值參考表 2，構建判別函數，所得非標準化Fisher 判別公式為Z = 1.531X1+1.531X2+ 2.123X3 + 1.390X4 + 1.564X5 + 0.903X6 +1.716X7 - 3.114，群組重心函數分別為并發癥（無）= 0 和函數值=-0.569，以及并發癥= 1和函數值=1.597（表 3），判別界值為0.514。

表 1 并發癥的單因素分析

表 2 并發癥的logistic 回歸多因素分析

表 3 并發癥的Fisher 判別函數值

2.5 預測模型的測評

通過交叉核實法得出187 例的總誤判率是10.2%，符合率（準確率）是89.8%，48 例并發癥中有7 例誤判為無并發癥，敏感度（真陽性率）為85.4%，139 例無并發癥中有12 例誤判為有并發癥，特異度（真陰性率）為91.4%（表 4）。227 例中的后40例帶入預測模型中實踐，測評結果：總的誤判率是7.5%，符合率是92.5%。9 例中并發癥中有1 例誤判為無并發癥，靈敏度為88.9%，31 例無并發癥中有2 例誤判為有并發癥，特異度為93.5%。

表 4 交叉核實法診斷Fisher 判別結果分析表

3 討論

肺癌發病率位居全球首位，且有逐年遞增的趨勢，隨著醫療技術的進步和發展，肺部小結節的早期確診[6]，以及肺癌的一些非手術治療需要病理學依據，而CT 引導下的PTNB 能夠幫助臨床盡早施行精準醫療[7-8]，對患者的預后具有重要影響。本次研究中PTNB 診斷正確率為93.6%，顯示它具有很高的臨床應用價值。但PTNB 時常伴有并發癥，近年來有研究描述其總體發生率為18.4%～24.5%[9]，常見的肺出血和氣胸的發生率分別是8.7%～52.5%和8.5%～36.4%，而另一份肺穿刺活檢的meta 分析顯示，常見并發癥的發生率分別為氣胸17.9%～51.8%和咯血10.5%～19.4%[10]。其間的數值差異很大，值得深入研究，以盡量降低并發癥的發生率。

本次研究的危險因素分析指標參考了歷史文獻資料，所以病灶大小和是否合并肺氣腫等疾病，以及穿刺的深度、次數和時間，與既往很多研究結果近似[1-3,5-6,9,11]。有研究認為年齡也是并發癥的危險因素，但注意到肺氣腫患者在60 歲以上的老人年多見，即年齡和肺氣腫在logistic 回歸分析中可能存在共線性問題，所以應謹慎評估這個因素。穿刺路徑若有肺氣腫或肺大泡，易在穿刺時出現壁破裂，進而發生氣胸。肺部炎癥則因為病變區域炎性充血、組織水腫，在切割取檢時肺出血的概率較正常肺組織高。病灶的大小和并發癥呈負相關性；①靶點越小，穿刺難度增加，特別是對于呼吸活動度大或者配合度差的患者，穿刺的次數和時間易被動增加；②小結節樣病灶周圍大都包繞有供血或引流小血管，易被肺穿刺活檢誤傷；③取檢小結節病灶時，活檢針的組織切割槽最小選擇為1.5 cm，正常肺組織易被納入并造成切割損傷。穿刺深度越深，損傷的肺組織越多，并發癥發生概率增加，而肺血管的分布是由肺門密集向外周發散，管徑由粗變細，深部病灶的穿刺遠較外周的所致血管損傷的概率更大。穿刺次數和時間分別作為危險因素之一，其原因和穿刺深度相似，簡言之，肺組織被侵入過多。

穿刺胸膜的角度和病灶中心距離膈面的短徑與并發癥發生，偶有文獻提及[12-13]。本研究參考并納入其為PTNB 并發癥危險因素的觀察指標，結果顯示這些指標也是并發癥的危險因素。人體在呼吸時，肺組織是以肺門為中心，循環而規律的進行著收縮和膨脹運動，垂直或小角度穿刺胸膜，順著肺血管走行方向的進針，順應肺組織呼吸運動軌跡，胸膜和肺內血管的損傷概率相對小，而大角度的斜行穿刺會增加對胸膜和肺組織的牽拉力，增加并發癥發生概率，同時斜行的路徑一般會使針道的損傷范圍相應增大，所以避免大角度穿刺可以相對減少并發癥的危險因素。還有重力作用對肺組織和血流灌注的影響，各處肺泡充氣量不同，肺底部大于尖部，肺間質的彈性也具有一定差異[13]。同時，根據觀察，靠近膈面的肺底部結節，其呼吸動度在2.5～3.5 cm。通過訓練和控制患者的呼吸，選擇患者平靜呼吸狀態下的呼氣末期，或保持在患者的同一呼吸時相的分步進針，可以降低呼吸運動產生的動度影響。

表 5 Fisher 判別直觀顯示10 例樣本的并發癥發生概率，輔助臨床工作

既往文獻對CT 引導下PTNB 并發癥危險因素的研究，多限于陳列出各種單因素或/和多因素的分析結果，鮮有構建一套評估系統的報道[5]。本次研究納入有統計學意義的指標，探索性的嘗試通過機器學習算法，訓練樣本187 例，初步構建Fisher判別函數，結果顯示預測模型擁有較高的準確率、靈敏度、特異度，分別為89.8%、85.4%、91.4%。應用后40 例實踐，三者分別為92.5%、88.9%、93.5%，證實模型的運行可靠有效。我們注意到該模型在并發癥的預測概率＞85%時，錯判率僅為2/35（5.7%），預測概率＞70%時，錯判率為4/35（10.3%），表現優異，但預測概率在50%附近時，由于非“無”即“有”的二分類評判原則，易發生錯判，錯判率高達6/13（46.2%），所以需要了解它的原理，注意靈活應用[14]。

Fisher 判別是一種多元統計分析方法，其基本思路是通過將多維空間中的樣本和總體投影轉化為一維數值，構建一維數據的線性函數。假設已知A、B 兩類觀察對象，納入有統計學意義的指標，分別記錄為X1、X2、X3 Xn，得到線性函數組合Z =C1X1 + C2X2 + C3X3 + + CnXn，將并發癥的危險因素賦值后代入公式，逐例計算各自的函數值Z，再根據個案距離母體的親疏程度進行判別，既根據Z值離A、B 兩類群組重心的距離遠近，從而歸入離得最近的群組。例如，當某個案的判別函數值Z 值靠近A 類別重心時，判為A 類，Z 值靠近B 類別重心時，判為B 類，A 與B 類別重心的中點為判別界值。它借用了一元方差分析的理念，其優勢在于根據組間與組內的均方差之比最大的原則來進行判別，換言之，最大化的縮小同類各樣本的差異和擴大異類各樣本的差異，使它們倆的比率達到最大，所以可以獲得很高的判別準確率。然后采用交叉核實法計算Fisher 判別的誤判概率，它又被稱為“刀切法”，是指假設總體樣本數量為n，按序剔除其中的一個樣本，用余下的樣本量（n-1）建立判別函數，再用模型去分析和判別這個被剔除的樣本，并且每個樣本逐一重復，這樣n 次后完成一個循環，充分收集每個樣品的信息，然后建立判別函數和進行驗證，其預測能力優于傳統的ARS 和列線圖模型[15]。

表 5 應用SPSS 22.0 統計學軟件包示例了10 個樣本，評估得分從-3.11 361 至3.46 205 不等，與之相對應的并發癥預測概率從0.00 017%至99.888%不等。據此，可以根據患者和穿刺靶點的具體情況，得到直觀的并發癥預測概率值，便于醫患交流PTNB 的風險評估。從Fisher 判別模型中，可以注意到，病灶的大小和部位，以及合并肺氣腫等疾病屬客觀存在的危險因素，穿刺的深度和角度是主觀人為設計，穿刺的次數和時間會因術者的技術技巧或（和）患者配合度情況的不同而出現差異。應用預測模型可以提高手術團隊對并發癥危險因素的認知，輔助術者優化穿刺路線，關注穿刺技術和患者配合度的提高，對于預測概率高值的病例，提前規劃好并發癥的應對和護理工作，均有助于減低并發癥的發生概率或嚴重程度[16]。在團隊培養新人時，可以輔助教學和篩選適宜的病例，以匹配個人能力，循序漸進。

本次Fisher判別預測模型的探索存在不足之處；①本研究是回顧性分析，樣本的選擇存在一定的偏倚；②收集的并發癥病例不夠多；③連續性變量被簡化為二分類變量，信息量有一定丟失。④沒有逐一細分并發癥的具體類型。因此，預測模型還需要在今后的工作中逐步完善，以此來獲得更好的判別公式。

綜上所述，應用Fisher 判別初步構建的CT 引導下PTNB 并發癥的預測模型，其準確率、敏感度和特異度高，可以用于輔助臨床預測CT 引導下PTNB并發癥的發生概率。