噻嗪袢利尿劑聯合治療頑固性心力衰竭臨床觀察

劉世梅 張金儒 杜景柏

摘要：目的：觀察噻嗪和袢利尿劑聯合口服治療頑固性心力衰竭的效果。方法：觀察甘肅省中醫院白銀分院2012年6月至2019年4月收治的頑固性心力衰竭患者100例，按照隨機數字表隨機分為治療組和對照組，治療組51例，對照組49例。患者入院后均按照指南推薦給予正性肌力藥、袢利尿劑、RAAS抑制劑、擴血管藥物等基礎治療方案，治療組在常規治療基礎上給予噻嗪類聯合袢利尿劑治療，對照組停利尿劑后給予重組人腦利鈉肽（新活素）單藥應用。治療3天后評價療效，根依據美國紐約心臟病學會心能分級標準的心功能改善情況，比較兩組治療效果的總有效率。結果：治療組有效率84%，對照組有效率86%，兩組治療總有效率對比無顯著性差異，但治療組患者尿量較對照組明顯增加，有顯著差異，血漿NT-pro-BNP濃度下降均明顯下降，但兩組組間比較無顯著差異;治療組及對照組左室射血分數（LVEF）均顯著升高，兩組升高幅度比較無顯著差異。治療過程中，兩組患者均未發現電解質紊亂、低血壓及其他的嚴重不良反應。結論：噻嗪袢利尿劑聯合治療頑固性心力衰竭效果顯著，安全陛高，具有極大的推廣應用價值。

關鍵詞：頑固性心力衰竭，噻嗪袢利尿劑，聯合，重組人腦利鈉肽

中圖分類號：R541.6 文獻標志碼：A

頑固性心力衰竭（Refractory heart failure，RHF）是各類心臟疾病進展至終末期的一種臨床癥候群，臨床患病率較高，以逐漸加重的泵功能衰竭和持續的水鈉潴留為特點，臨床治療目標是快速的改善呼吸困難癥狀、減輕皮下水腫，減緩疾病病程進展和降低病死率。我科對收治的100例RHF患者按照隨機數字表隨機法分為治療組和對照組，治療組給予噻嗪類和袢利尿劑聯合治療，對照組給于重組人腦利鈉肽（新活素）治療，觀察兩組治療效果，現將治療結果匯報如下。

1資料與方法

1.1一般數據

選取2012年6月至2019年4月期間我科入院救治的頑固性心力衰竭病患，共計100例。其中男58例，女32例;年齡范圍為58-80歲，平均（61.5±6.5）歲;病程范圍為1～5年，平均（2.2±0.5）年。納人標準：依據NYHA心功能分級，心功能分級為Ⅲ～Ⅳ級，經基礎抗心力衰竭治療，療效不佳的頑固性心力衰竭病患。其中冠狀動脈粥樣硬化性心臟病病患53例，高血壓性心臟病病患21例，擴張型心肌病病患17例，慢性肺源性心臟病病患9例。剔除標準：剔除嚴重的血容量不足、心臟瓣膜疾病、或者是由于其他疾病禁用擴血管藥物治療的病患，對嚴重肝功能不全、腎功能不全的病患剔除在外。同時，本研究經本院倫理委員會審批，病患或家屬簽字同意。

1.2方法

根據隨機數字表隨機法，隨機分為治療組和對照組，治療組51例，對照組49例。兩組在性別、年齡，及原發心血管病上無顯著差別（P>0.05），兩組均采用慢性心力衰竭指南推薦常規治療方案，包括消除誘因、限制活動、休息、液體管理、原發病治療，正性肌力藥、RAAs抑制劑、擴張血管藥物、袢利尿劑等基本治療。治療效果不佳后，治療組和對照組分別采用不同的藥物治療：對照組給于重組人腦利鈉肽（新活素），重組人腦利鈉肽首次以1.5 ug/kg負荷量靜脈注射，而后以0.0075-0.01 ug/（kg·min）的速度持續微量泵注射，如無低血壓、頭痛、室速等不良反應發生，則患者的持續用藥時間為3天;試驗組給予氫氯噻嗪片25 mg，口服，3次/日，呋塞米20mg-40mg，口服，3次/日，當24小時尿量大于3 000 m1時，減少利尿劑用量，給予氫氯噻嗪片25 mg/日，呋塞米20 mg/日，治療組與對照組連續應藥3 d無效則停用。

1.3主要觀察指標及療效評定

觀察指標：觀察治療前后癥狀、體征變化，包括呼吸困難程度、心率、血壓、肺部濕噦音、血氧飽和度、24小時尿量、體重變化等。實驗室檢查：肝功能、腎功能、電解質、血漿BNP前體（NT-pro-BNP）濃度。超聲心動圖：測定左室射血分數（LVEF）。療效評定：治療3天后觀察患者臨床癥狀改善情況，雙肺濕噦音分布、皮下水腫（體重）等體征變化，依據美國紐約心臟病學會（NYHA）心功能分級標準的心功能改善情況來評價療效。顯效：心功能改善II級以上，呼吸困難程度緩解、體重明顯減輕、肺部濕噦音較治療前減少50%以上;有效：心功能改善I級，上述癥狀均有所減輕;無效：病情未見變化，甚至進一步加重、出現死亡。總有效率=顯效率+有效率。同時注意不良反應發生情況。

1.4NT-proBNP測定

血漿NT-proBNP測定濃度測定：患者人院后采靜脈血3 ml，注入抗凝管中，應用美國博適Triage快速檢測儀，測定血漿NT-proBNP濃度（免疫熒光測定法）。

1.5心臟超聲檢查

使用ALOKA5000型超聲儀，采用美國超聲心動圖協會推薦的測量方法，機械探頭3.0MHZ，在二維超聲指引下取左室長軸切面，測量左室舒張末容量（EDV）和左室收縮末容量（Esv），計算左室射血分數（LVEF），計算公式為：LVEF=EDV-ESV/DV*100%法。

1.6統計學方法

應用SPSS 18.0軟件進行分析，計量資料使用t檢驗，計數資料使用x²檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組總有效率比較

用藥治療3天后，對患者癥狀、體征進行評估，治療組總有效率為84%，對照組總有效率為86%，治療組與對照組比較無顯著差異（P>0.05）。見表1所列。

2.2兩組治療前后觀察指標的變化比較

經過治療后，治療組較對照組尿量明顯增加（P<0.05），兩組NT-pro-BNP濃度均顯著降低（P<0.05），但組間差異無統計學意義（P>0.05）;兩組肌酐均無顯著變化（P>0.05）;兩組LVEF均顯著升高（P<0.05），兩組升高幅度比較無顯著差異（P>0.05）。見表2所列。

2.3兩組比較不良反應

治療期間中，兩組患者均未發現低鈉、低鉀、低血壓及其他的嚴重不良反應。

3討論

頑固性心力衰竭是各種心臟結構或功能異常的心血管疾病進展至終末階段，以慢性、進行性的心臟泵功能衰竭為病理生理狀態，水鈉潴留為臨床特征的一種復雜的臨床綜合征。適當使用利尿劑是治療頑固性心力衰竭的基石和不可替代因素。《2014年急性心力衰竭診斷和治療指南》中推薦噻嗪類僅作為在袢利尿劑使用存在禁忌時代替用藥，或利尿效果不佳在必要時聯合治療用藥。而《2018年急性心力衰竭診斷和治療指南》并未提到袢利尿與噻嗪類利尿劑的聯合應用。而在40多年前有研究者對噻嗪類利尿劑與袢利尿劑聯用治療頑固性心衰中的療效進行對比研究，Sigurd等通過隨機交叉設計試驗得出結論，與僅增加袢利尿劑劑量相比較，兩藥聯用應用可增加尿量。但以后再未見文獻報道。

根劇指南推薦現臨床治療以袢利尿劑為基礎，但由于長期袢利尿劑的應用，容易并發利尿劑抵抗，而產生利尿劑抵抗的主要原因是遠端小管增生性改變和功能亢進。袢利尿劑作用于髓袢升支粗段，而噻嗪類利尿劑主要作用于遠曲小管近端及髓袢升支遠端，是抑制袢利尿劑作用后的儲鈉效應和拮抗遠端小管上皮肥大的好選擇。噻嗪類利尿劑與袢利尿劑聯合使用，可產生相加或協同作用。已證實在慢性心力衰竭患者加用氫氯噻嗪等可抑制Herels襻升支粗段遠端和（或）近端鈉的重吸收，可有效解除利尿劑抵抗。

腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）主要源自心房、心室肌細胞，具有著抑制血管活性肽的產生和利尿效用，可拮抗神經內分泌系統過度激活、延緩心肌重構，2005年10月重組人腦利鈉肽（新活素）在我國上市，逐漸應用于臨床心力衰竭的治療，取得了良好的療效，但目前仍價格昂貴，不能廣泛、長期使用。本研究口服袢利尿劑呋塞米20 mg，3次/日，氫氯噻嗪25 mg，3次/日，51例頑固性心力衰臨床癥狀迅速緩解，與對照組比較療效無顯著差別（P>0.05），密切關注電解質變化，5 1例患者未發現電解質紊亂等不良副作用發生，總體療效相當，但呋塞米與氫氯噻嗪價格低廉，可以長期口服、方便服用，藥物依從性高，使用袢利尿劑與噻嗪類利尿劑聯合治療頑固性心力衰竭更容易廣泛推廣。