呼出氣一氧化氮在支氣管哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊診治中的應用價值

曹杉，賴雁平，李彬

（天津醫科大學第二醫院 呼吸內科，天津 300211）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）、支氣管哮喘都有較高的發病率，臨床都表現出氣流受限。2014年全球哮喘防治倡議（global lnitiative for asthma, GINA）和慢性阻塞性肺疾病全球倡議（global Initiative for chronic obstructive lung disease, GOLD）正式聯合提出哮喘-慢阻肺重疊綜合征（asthma-COPD overlap syndrome, ACOS）[1]，并于2017年將其更名為支氣管哮喘-慢性阻塞性肺疾病塞性肺疾病重疊（asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap, ACO）。指出ACO以持續氣流受限為特點，同時具有哮喘和COPD 2種疾病的特征，但并未給出明確診斷標準。呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide, FeNO）在臨床被用來檢測嗜酸粒細胞的氣道炎癥，監測哮喘氣道炎癥，評估糖皮質激素反應性，并作為哮喘的治療工具[2]。然而，FeNO在ACO和COPD患者中的確切作用尚待確定[3]。本研究通過分析ACO、哮喘、COPD及健康對照組的臨床特征、FeNO及肺功能的差異，旨在探討FeNO在ACO臨床診療中的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月—2018年12月天津醫科大學第二醫院呼吸內科收治的ACO、哮喘及COPD患者共171例作為研究對象。其中，ACO患者41例（ACO組）、哮喘患者44例（哮喘組）及COPD患者86例（COPD組）。擇取同期本院45例健康體檢者作為對照組。納入標準：①年齡≥18歲，性別不限；②ACO患者符合2014年GINA指南中ACOS的診斷標準[4]；③哮喘患者符合中國支氣管哮喘防治指南（基層版）[5]診斷標準；④COPD患者符合2013中華醫學會呼吸病學分會制定的《COPD診治指南》診斷標準[6]。排除標準：①呼吸系統以外其他系統感染；②肺結核、肺腫瘤、肺血管及肺間質疾病等其他呼吸系統疾病；③有較為明顯的心血管疾病（美國紐約心臟病協會分級≥Ⅲ級）或心血管疾病控制欠佳。本研究通過醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 臨床數據采集采集4組臨床數據，包括年齡、性別、吸煙情況、身高、體重、肺功能指標中第1秒最大呼氣量（forced expiratory volume in one second, FEV1）、用力肺活量（forced vital capacity, FVC）、第1秒最大呼氣量/預計值（forced expiratory volume in one second/predicted value, FEV1%pred）、第1秒最大呼氣量/用力肺活量（forced expiratory volume in one second/forced vital capacity, FEV1/FVC）、FeNO、入院時外周血白細胞計數（white blood count, WBC）、中性粒細胞（Neutrophils, NEU）及嗜酸性粒細胞百分比（eosinophilic cells, EOS%）。

1.2.2 FeNO測定納庫倫呼氣分析儀購自無錫市尚沃醫療電子股份有限公司。濃度測定采用一口氣持續氣流技術。選用條件：當日無劇烈運動、無暴飲暴食、無吸煙及被動吸煙。測試方法：測試者應保持平均呼氣流速50 ml/s，維持約10 s，一氧化氮測定儀記錄其中≥3 s恒定不變的FeNO穩態濃度。受試者重復3次，每次間隔30 s，測量值可允許偏差＜10%，最后以平均值方式顯示最終有效測量結果。

1.2.3 肺功能測定德國耶格（JAEGER）肺功能儀購自北京領鋒創業科技有限公司。在放松狀態下進行檢測，受試者取坐位夾鼻，口接咬口器與肺量計相連，平靜呼吸4、5次后完全吸氣，然后用力、快速、完全呼氣；在完全呼氣后快速吸氣至完全，休息片刻后重復上述步驟，完成≥3次，取得FEV1和FVC最大值。最佳2次FVC及FEV1的變異率＜ 5%；若FEV1/FVC＜70%，則行沙丁胺醇支氣管舒張 試驗。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 17.0統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示。比較用方差分析，進一步兩兩比較用LSD-t檢驗；計數資料以構成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗，相關分析用Spearman法，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 4組一般資料比較

4組性別、身高、體重及吸煙史比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；而年齡比較，差異有統計學意義（P＜0.05），哮喘組年齡小于COPD組、ACO組及對照組（P＜0.05）。見表1。

2.2 4組外周血指標、肺功能、FeNO比較

4組外周血EOS%比較，經方差分析，差異有統計學意義（P＜0.05）。其中，哮喘組最高，ACO組次之，COPD組低于前兩組（P＜0.05）；COPD組與對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；哮喘組與ACO組外周血EOS%比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。4組WBC及NEU%比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

4組FEV1、FVC、FEV1%pred及FEV1/FVC比較，經方差分析，差異有統計學意義（P＜0.05）。ACO組、哮喘組及COPD組FEV1、FVC、FEV1%pred及FEV1/FVC均 較 對 照 組 差，FEV1、FVC、FEV1%pred及FEV1/FVC均呈現不同程度下降（P＜0.05）；COPD組和ACO組FEV1、FVC、FEV1%pred及FEV1/FVC低于哮喘組（P＜0.05）；COPD組與ACO組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表1 4組一般資料比較

表2 4組肺功能、FeNO及外周血指標比較 （±s）

表2 4組肺功能、FeNO及外周血指標比較 （±s）

組別 n FEV1/L FVC/L FEV1/%pred FEV1/FVC FeNO/ppb WBC/ （×109/L） NEU% EOS%ACO組 41 1.10±0.46 2.21±0.75 47.07±17.38 50.22±11.63 45.74±42.03 8.85±4.32 66.75±14.41 3.90±7.03哮喘組 44 1.75±0.76 2.56±0.90 67.19±20.28 66.97±12.09 49.75±55.24 8.36±3.48 66.82±16.85 4.50±8.52 COPD組 86 1.06±0.59 2.07±0.63 40.04±22.01 52.02±14.12 23.58±10.69 8.46±3.91 78.38±78.97 1.90±2.42對照組 45 2.79±0.45 3.50±0.63 101.46±10.35 80.23±3.88 11.16±0.60 7.63±3.77 64.51±14.78 0.58±0.71 F值 88.260 35.960 87.715 70.727 13.345 0.497 0.982 5.541 P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.685 0.402 0.001

4組FeNO比較，經方差分析，差異有統計學意義（P＜0.05）。其中，哮喘組最高，其與ACO組高于COPD組和對照組（P＜0.05）；但哮喘組與ACO組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2和圖1。

2.3 3組FeNO與肺功能、外周血指標的相關性

3組FeNO與各自肺功能均無相關性（P＞0.05）。ACO組和哮喘組FeNO與其外周血EOS%水平呈正相關（P＜0.05），而3組中FeNO與WBC、NEU%無相關性（P＞0.05）。見表3和圖2、3。

圖1 4組FeNO比較 （±s）

表3 3組FeNO與肺功能、外周血指標的相關性分析

圖2 ACO組FeNO與EOS%的相關性

圖3 哮喘組FeNO與EOS%的相關性

3 討論

COPD和支氣管哮喘均是臨床中常見的氣道阻塞性疾病。而ACO作為新提出的概念，對其治療較少。因為患者通常被排除在哮喘和COPD研究[4，7]外。據報道，根據不同的人群樣本、年齡組及定義[4，8]，ACO患病率為15%～60%，對ACO的定義仍未達成共識。然而，與單獨哮喘或COPD相比，ACO病情更加嚴 重[9]，患者健康相關的生活質量更差，導致住院天數增加[9-10]，其與更高的醫療費用存在關聯。故在臨床實踐中需要尋找用于ACO新的生物標志物，指導ACO的診斷和治療。

FeNO在一氧化氮合酶催化作用下，在不同類型的呼吸道上皮細胞、炎癥細胞及血管內皮細胞中產生。其被用作氣道高反應性、氣道炎癥細胞總數、嗜酸性氣道炎癥及Th2介導氣道炎癥的已知標志物。通過使用電化學檢測、化學發光或激光光譜設備[11-12]，可通過快速、非侵入及可重復且易于接近實時的方法進行測量[11]。高水平FeNO與嗜酸性炎癥有關[13]。因此，FeNO在臨床用來檢測嗜酸粒細胞的氣道炎癥，監測哮喘氣道炎癥，評估糖皮質激素反應性，并作為哮喘的治療工具[2]。本研究亦發現，FeNO在哮喘組的值最高，ACO組次之，均高于COPD組，ACO組和哮喘組FeNO與外周血EOS%呈正相關，與既往研究結果一致。但本研究尚未涉及FeNO和嗜酸性例細胞計數在ACO診斷中的可能截點。既往多個研究證實，不同FeNO截點和血液嗜酸性粒細胞計數在ACO診斷中的作用[3，14-15]。CHEN等[3]報道，FeNO最佳診斷截點水平為22.5 ppb，敏感性為70.2%，特異性為75.0%，其可區分ACO和COPD。KOBAYASHI等[14]報道，FeNO水平（23.0 ppb）與血液嗜酸性粒細胞計數（156.2細胞/μl）相結合，對ACO診斷敏感性為59.5%，特異性為85.5%。然而，ACO的診斷并未使用普遍接受的定義[3，15]，并且使用吸入糖皮質激素患者未被排除在這些研究外。而TAKAYAMA等[16]的回顧性研究發現，25.0 ppb是FeNO最佳診斷截點水平，在初始吸入糖皮質激素患者中區分ACO與COPD的敏感性為60.6%，特異性為87.7%。FeNO水平（25.0 ppb）與血液嗜酸性粒細胞計數≥250個/μl結合顯示高特異性（96.1%）。其結果證明FeNO和血液嗜酸性粒細胞在COPD患者群體中對ACO的鑒別診斷的效用。可見關于ACO診斷，FeNO截點、嗜酸性粒細胞計數截點并無統一定論，仍是尚待解決的問題。

此外本研究還顯示，哮喘、ACO及COPD患者平均年齡依次增加。這與劉彬等研究結果一致[17]。研究還發現，ACO組、COPD組及哮喘組FEV1、FVC、FEV1pred/%及FEV1/FVC較健康對照組均有不同程度的下降，其在COPD組與ACO組中表現尤為明顯，該兩組肺功能較哮喘組差。這與FU[18]、CHUNG[19]等的研究結果相同，提示ACO氣道阻塞程度和小氣道氣流受阻更重。FU等[18]認為，ACO引起的氣流受限與COPD十分相似。其在反復的哮喘發作后，支氣管從開始的痙攣狀態逐漸進展氣道重塑[20]；而COPD的小氣道炎癥反應持續存在且重于哮喘患者，因此兩者的小氣道功能障礙重于哮喘患者。但研究中3組患者中均未體現出FeNO與肺功能的相關性，這與既往很多研究結果亦一致[2，21-22]。

綜上所述，ACO同時具有哮喘和COPD兩種疾病的特征，具有獨特的肺功能及炎癥特點。結合FeNO和外周血EOS%能夠有效判斷ACO的氣道炎癥水平，結合肺功能有助于ACO的診斷。