撞擊流結晶器和傳統結晶器中乙酰水楊酸結晶的研究

陳建樑，張林鋒，伍 堃，郭 嘉

(武漢工程大學 綠色化工過程教育部重點實驗室，湖北 武漢 430205)

撞擊流是一類特殊的流動結構，具有某些特殊功能作用，有巨大潛力。近年來對該領域研究與開發顯著增加[1]。從1990年以來，撞擊流的研究重點轉向以液體為連續相。根據撞擊流性質研究基礎上研發了浸沒循環撞擊流反應器，如圖1所示[2]。

圖1 浸沒循環撞擊流結晶器

目前，該結晶器主要應用于有機物和無機物結晶制備[3]。該反應器的反應原理：將飽和溶液倒入進料口，兩個相對的導流筒里螺旋槳推進器將飽和溶液快速導入，在撞擊流中心區域形成一個高速湍流區域。飽和溶液撞擊后改為兩側徑向流動，然后再次被導流筒的螺旋槳加速進入撞擊區域，反復循環撞擊[4]。由于裝置為封閉循環流動的封閉結構，故可以任意設置參數(例如：時間)[5]。

乙酰水楊酸(2-CH3CO2C6H2CO2H)，通常稱為阿司匹林，是一種具有酸堿化學性質的簡單芳香族羧酸[6]。雖然阿司匹林這種藥物沿至今已有100多年歷史，但目前，關于阿司匹林小劑量對繼發性預防多種心血管疾病的益處的報道不計其數。另外，有研究機構提出，經常使用阿司匹林可能在預防直腸癌有重要意義[7]。而對于藥物而言，晶體的結晶方式具有較大影響。

因此，本文選取藥物中間體乙酰水楊酸(阿司匹林)作為原料，控制參數條件，通過撞擊流結晶和傳統結晶的研究對比，以確定前者結晶產品的各項性能優越于后者。另一方面，撞擊流結晶區域形成的強烈的微觀混合具有較高的飽和度，使液相混合碰撞較為均勻[2]。通過撞擊流結晶器制備的乙酰水楊酸晶體具有更細、粒徑更均勻的性能，對于醫學研究具有重大的意義。

1 實驗部分

1.1 設備與試劑

浸沒循環撞擊流反應器(3L，研究員自制)；超級恒溫水槽(DL-1)；電子天平(DGG-9145)；真空干燥箱(DZ-1BCⅡ)；X射線衍射儀(D8 Advance and Empyrean)；偏光顯微鏡(Carl Zeiss Microscopy GmbH)；乙酰水楊酸(原料，羅恩試劑)；無水乙醇(國藥，分析純)。

1.2 實驗原理

以乙酰水楊酸(藥物中間體)為原料，選擇合適的溶劑，通過傳統結晶(重結晶、自然揮發結晶等)和撞擊流結晶，對產物的表征分析。

1.3 實驗流程

1.3.1 傳統結晶

在一定溫度下，用分析天平稱取10 g乙酰水楊酸放入傳統的結晶器中，選擇合適的溶劑(無水乙醇)，通過一定的攪拌速率，配置成過飽和溶液，接著常溫結晶、冷卻結晶或自然揮發溶劑結晶。

1.3.2 撞擊流結晶

在一定溫度下，按所需溶劑溶解度曲線稱取溶劑，選擇一定量溶劑，配置成過飽和溶液。接著把過飽和溶液轉移至撞擊流結晶器內(預熱裝置至一定溫度)，然后設置參數條件，最后取樣結晶。

2 結果與討論

2.1 晶體的形貌

圖2 乙酰水楊酸在不同結晶方式的結晶產品

如圖2可知，通過偏光顯微鏡(50倍)觀察，在溫度70℃、攪拌速率600 r/min和常溫冷卻條件下，傳統結晶的產品直徑過大，不利于制片；而通過撞擊流結晶器結晶，產品大小適中，粒度均勻。說明撞擊流結晶效果優于傳統結晶。

2.2 XRD圖分析樣品的結構

圖3 乙酰水楊酸在不同結晶器中的結晶度

如圖3所知，通過跟阿司匹林標準圖譜對比，特征峰基本一致，且沒有其它雜質峰出現說明不管是傳統冷卻結晶或撞擊流結晶都沒有新物質生成。 通過觀察衍射峰峰型的尖銳強度，可知，原料在撞擊流結晶器結晶效果優于傳統結晶(晶體較純、結晶度良好、晶型完整)。

2.3 撞擊流結晶與傳統結晶粒徑對比

如圖4所示，撞擊流結晶和傳統結晶基本呈正態分布，但是撞擊流結晶晶體粒徑分布更加密集、均勻，產品的粒徑整體小于傳統結晶，這對于醫用制片有重要的意義。間接證明了撞擊流結晶器具有微觀混合能力，傳質能力，對于結晶等操作有優越的效果。

圖4 乙酰水楊酸晶體在不同結晶器下結晶的粒徑分布

2.4 結晶速率的影響

圖5 乙酰水楊酸溶液在不同結晶器中的結晶速率比較

如圖5所示，結晶器不同(攪拌方式不同)對于晶核形成的速度有明顯的影響。在相同參數條件下(60℃和降溫速率為3℃/min)，飽和乙酰水楊酸溶液降溫結晶過程的影響，如圖所示。由圖可知隨著攪拌速率的增加，結晶速率先逐漸增加后減小。因為，在一定的攪拌速率范圍內，隨著攪拌速率的增加，溶液中的傳質速率和傳熱效果加快，使溶液內部的熱量擴散，導致過飽和度降低，結晶速率減小。隨著攪拌速率的增加，傳質速度也逐漸增大，阿司匹林分子間以及阿司匹林分子與結晶器壁和攪拌槳的碰撞幾率變多，使得結晶速率增加。當攪拌速率為120 r/min時，撞擊流的結晶速率(0.26 g/min)最低；當140 r/min時，傳統的結晶速率(0.34 g/min)最低，但是根據曲線可以明顯得到，撞擊流結晶器的傳質和傳熱效果優于傳統結晶器。

3 結論

以乙酰水楊酸為原料，分別采用撞擊流結晶器和傳統結晶器結晶，用控制結晶參數(溫度、時間、溶劑、攪拌速率等)相同的條件下,通過偏光顯微鏡、X射線熒光光譜分析、晶體的粒徑分布和結晶速率這幾個方面比較。研究表明，在相同的參數條件下，撞擊流結晶器結晶的產品，大小適中、粒度較為均勻，結晶效果和晶型完整性好，傳質效果非常好。因此，說明撞擊流

結晶器結晶效果優于傳統結晶器，這對于工業中選擇結晶器具有較好的參考價值和重要的意義。