康柏西普治療PCV的效果及對患者血液流變學的影響

阿依努·努拉厚，趙 勇，王 雁，張亞妮，卜 倩

0引言

息肉樣脈絡膜視網膜病變(polypoidal choroidal vasculopathy，PCV)為脈絡膜血管疾病，患者表現為眼底黃斑區橘紅樣脈絡膜視網膜隆起，部分可見黃斑區視網膜下大范圍出血，視網膜硬性滲出，脈絡膜息肉樣病灶和異常分支血管網、末端血管瘤樣擴張結節等，嚴重影響患者視力[1]。目前普遍認為該病的發生與血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)增加、色素上皮衍生因子降低關系密切[2]。近年來，抗VEGF藥物在眼底血管病變中的應用日漸廣泛。康柏西普為重組融合蛋白，為我國自主研發抗VEGF藥物，能有效抑制多種視網膜新生血管性疾病，常用于年齡相關性黃斑變性的治療，但在PCV治療方面的研究報道較少[3-4]。因此，本研究將討論康柏西普對PCV的治療效果及其對患者血液流變學的影響。

1對象和方法

1.1對象選擇2017-01/2018-04我院眼科收治的PCV患者62例，按照治療方式差異分成兩組，每組31例；對照組男18例18眼，女13例13眼；年齡40～86(平均60.2±6.8)歲；包括右眼病變者11例，左眼病變者20例；血管病變位置在黃斑中心凹下者17例，中心凹旁者10例，近中心凹者4例。觀察組男17例17眼，女14例14眼；年齡42～85(平均60.4±6.6)歲；包括右眼病變者10例，左眼病變者21例；血管病變位置在黃斑中心凹下者16例，中心凹旁者10例，近中心凹者5例。兩組患者性別、年齡、病變位置等基礎資料差異無統計學意義(P>0.05)。本研究已經獲得醫院倫理委員會的審查與批準。患者均對本研究知情同意并簽訂患者知情同意書。

1.1.1納入標準(1)符合PCV的相關診斷標準[5]；(2)均經光學相干斷層掃描、熒光素眼底血管造影、吲哚菁綠血管造影等檢查后確診；(3)患者均出現視力降低；(4)均為單眼發病患者；(5)患者臨床資料齊全完整。

1.1.2排除標準(1)合并其他類型黃斑變性疾病等患者；(2)合并糖尿病視網膜病變、白內障、青光眼、葡萄膜炎、屈光間質混濁影響成像患者；(3)嚴重心、腦、血管疾病患者；(4)患有腫瘤、精神障礙患者；(5)有手術史、外傷史或者對本研究使用藥物過敏患者；(6)曾接受眼底激光、抗VEGF注射或光動力療法治療患者；(7)治療依從性低下患者。

1.2方法

1.2.1治療方法所有患者在治療前3d，均接受妥布霉素眼液(國藥準字H20044237)點眼，4次/d，并叮囑患者保持充足睡眠。治療當天，檢測患者眼壓，詢問患者是否存在不適癥狀，告知患者手術操作中的注意事項等，確保患者手術安全。患者取仰臥位，常規消毒鋪巾，眼表面結膜囊局部麻醉，用50g/L聚維酮碘溶液(國藥準字H33021567)沖洗眼部、結膜囊3次，取30號注射針，在距角膜緣3.5mm位置睫狀體扁平處進針；對照組患者在玻璃體腔內注射雷珠單抗(進口藥品注冊證號S20110085)0.05mL，1次/mo，觀察組接受康柏西普(國藥準字S20130012)玻璃體腔內注射0.5mg/0.05mL，1次/mo；注射完畢后取棉簽輕壓針口10s，防止反流。而后涂抗生素眼膏做抗感染處理，無菌紗布包眼。術后第2d，通過RS-330的光學相干斷層掃描儀(optical coherence tomography, OCT)等方式復查患者眼部，若無異常，則繼續采用妥布霉素眼液點眼3d，4次/d，持續1wk。如復查時：(1)自覺視力降低；(2)出現新發的黃斑水腫；(3)OCT檢查顯示仍舊存在積液。兩組患者均參照3+PRN方案治療(每月1針注射，連續3針之后，根據患者病情決定是否繼續注射治療)，若定期復查時出現3項中的2項，對照組重復注射雷珠單抗治療，觀察組重復注射康柏西普治療。所有操作均由同一組醫護人員負責，治療后均對患者隨訪12mo。

1.2.2觀察指標兩組患者在各個治療時間點(治療前、治療1wk，1、3、6、12mo)，均接受FFA、吲哚菁綠血管造影檢測。利用國際標準視力表檢測兩組患者不同治療時間點的最佳矯正視力(BCVA)，并將視力結果轉換成最小分辨角對數(LogMAR)視力記錄；檢測兩組患者不同治療時間點的眼壓；利用OCT檢測兩組患者黃斑中心凹厚度(CMT)、黃斑中心凹下脈絡膜厚度(SFCT)。治療前、治療3次后，采用SA-7000全自動血液流變學分析儀檢測兩組患者血液流變學指標(全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、紅細胞聚集指數、紅細胞變形指數)變化。評價兩組患者治療及隨訪1a期間并發癥發生情況。

2結果

2.1兩組患者眼壓、BCVA、CMT、SFCT對比治療前，兩組患者眼壓、BCVA、CMT、SFCT對比，差異均無統計學意義(P>0.05)；隨著時間增加，兩組患者BCVA明顯改善，CMT、SFCT均降低，差異均有統計學意義(P<0.05)；治療1、3、6、12mo，兩組患者BCVA、CMT、SFCT比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；兩組患者治療前后組間及組內各時間點眼壓差異均無統計學意義(P>0.05)，組別與時間均不存在交互作用(P>0.05)，見表1。

2.2兩組患者血液流變學對比治療前，兩組患者血液流變學各指標水平相當，差異無統計學意義(P>0.05)；治療3次后，兩組患者血漿黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、紅細胞聚集指數均較治療前降低，差異均有統計學意義(P<0.05)，紅細胞變形指數均明顯高于治療前，差異均有統計學意義(P<0.01)；其中觀察組血漿黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、紅細胞聚集指數均明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.01)，紅細胞變形指數明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.01), 見表2。

2.3兩組患者自覺癥狀及并發癥對比截止末次隨訪，兩組患者在治療及隨訪期間均無視力降低、視網膜下出血、眼內炎癥等并發癥。觀察組僅有1例患者出現注射部位結膜下出血，發生率為3%(1/31), 對照組有2例出現注射部位結膜下出血，發生率為6%(2/31)；兩組患者并發癥發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

組別時間眼壓(mmHg)BCVA(LogMAR)CMT(μm)SFCT(μm)觀察組(n=31)治療前15.61±3.310.92±0.52402.37±56.21423.21±65.38治療1wk13.60±2.620.83±0.27358.76±50.29406.31±66.53治療1mo13.79±2.650.70±0.31a,c336.09±49.18a,c390.07±74.26a,c治療3mo13.69±3.010.60±0.32a,c275.43±45.27a,c372.08±68.12a,c治療6mo14.22±2.400.55±0.28a, c292.17±50.08a,c354.37±60.86a,c治療12mo13.47±2.510.50±0.31a, c312.26±39.87a,c346.15±60.07a,c對照組(n=31)治療前15.63±3.240.93±0.51406.08±58.11426.54±63.41治療1wk13.58±2.610.89±0.24386.54±46.38418.33±65.21治療1mo13.83±2.590.83±0.28356.13±49.16c401.26±68.17c治療3mo13.74±2.810.75±0.27c312.62±44.18c392.83±65.49c治療6mo14.15±2.370.70±0.26c301.28±47.36c372.52±58.84c治療12mo13.42±2.460.67±0.24c322.49±42.67c360.08±54.33c F組間,P組間0.010, 0.9204.374, 0.03712.830, <0.013.922, 0.048F時間,P時間0.173, 0.9128.138, P<0.0151.230, <0.0111.530, <0.01F交互,P交互0.011, 0.9990.178, 0.9711.070, 0.3770.138, 0.983

注：對照組：采用雷珠單抗治療；觀察組：接受康柏西普治療。aP<0.05vs對照組；cP<0.05vs同組治療前。

注：對照組：采用雷珠單抗治療；觀察組：接受康柏西普治療。

3討論

PCV臨床治療原則為消退息肉樣病變，提高患者視力，維持視力穩定[6]。隨著抗VEGF藥物的研發與日漸廣泛的應用，研究表明[7]，單獨使用抗VEGF藥物在促進視網膜下液吸收，減輕黃斑水腫，改善患者視力方面取得了較為滿意的結果。康柏西普為我國自主研發抗VEGF藥物，其藥效持續時間長，且對VEGF親和力強，能與VEGF緊密結合，從而阻斷血管生成[8-9]。但目前臨床上關于康柏西普應用于PCV治療的研究較少。本研究對比雷珠單抗治療，對康柏西普在PCV的應用情況進行評價。

本研究結果顯示，隨著時間增加，兩組患者BCVA明顯改善，CMT、SFCT均降低(P<0.05)；治療1、3、6、12mo，兩組患者BCVA、CMT、SFCT比較差異均有統計學意義(P<0.05)。說明康柏西普能更有效提高PCV患者視力，減輕患者黃斑水腫癥狀，更有效地縮小甚至消除患者息肉樣病灶。與姚亮等[10]研究結果中SFCT的變化趨勢具有相似性，與劉華等[11]的研究結果中BCVA、CMT的變化趨勢相一致。分析原因，這與康柏西普是一種人源化VEGF受體抗體，為重組融合蛋白，其親和力較強，可以與VEGF-1各亞型以及VEGF-B、PIGF等結合，起到直接抗VEGF-A、VEGF-B的作用有關[12]。同時，劉華等[11]在研究中稱，1次注射康柏西普0.5mg，在用藥15d后，仍舊能夠在患者脈絡膜、視網膜等組織中檢測到該藥物，可能也與康柏西普藥效持續時間更長有關。但本研究結果顯示，兩組患者治療前后組間及組內各時間點眼壓差異均無統計學意義(P>0.05)；說明康柏西普與雷珠單抗均對PCV患者眼壓無影響，也從側面證明了康柏西普與雷珠單抗的使用安全性較高，不會造成患者一過性眼壓升高情況。

現代病理學研究表明[13]，脈絡膜內血液流變學指標水平會受血管的收縮、毛細血管阻塞等因素影響，從而引起腔內灌注壓力增加、脈絡膜毛細血管滲透性升高等，最終引起患者脈絡膜視網膜發生病變。匡慧敏[14]在研究中稱，血液流變學指標異常會引起微循環受阻，造成血液灌注不足，最終引發患者一些病理生理變化，導致患者無法維持機體正常代謝活動。本研究結果顯示，觀察組治療3次后血漿黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、紅細胞聚集指數均明顯低于治療前，且低于對照組(P<0.05)，紅細胞變形指數明顯高于治療前且高于對照組(P<0.05)；說明康柏西普治療可能更有利于改善患者血液流變學，劉莉等[15]的研究也發現康柏西普治療有利于改善患者血液流變學，這可能是康柏西普是一種全人源化氨基酸序列重組融合蛋白，具有較高的親和力，可以完全穿透視網膜，從而抑制VEGF誘導的血管內皮細胞生長、遷移、出芽及血管新生，從而改善了患者的血液供應能有關[16]。此外，本研究還觀察了兩組患者治療及隨訪期間自覺癥狀及并發癥的發生情況，結果顯示，兩組患者治療及隨訪期間的并發癥發生率無統計學差異，且未給予特殊處理，在1wk后自行吸收。與李娜等[16]提到的康柏西普可以恢復患者的視網膜結構，且安全性良好，無不良反應的研究結果相一致，說明康柏西普的安全性較高。

綜上，康柏西普應用于PCV可更有效提高患者視力，改善血液流變情況，減輕患者黃斑水腫等臨床癥狀，且其安全性高，對眼壓無影響。但本研究尚未對其遠期療效進行隨訪觀察，還有待繼續跟蹤隨訪研究。