GnRHa與米非司酮在腹腔鏡子宮肌瘤剔除術預處理中的效果比較

羅瓊 伍毓強

[摘要]目的 探究促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）與米非司酮在腹腔鏡子宮肌瘤剔除術預處理中的效果。方法 隨機選取2016年1月～2018年3月在我院行腹腔鏡子宮肌瘤剔除術的50例患者作為研究對象，根據患者入院治療單雙號順序將其分為試驗組與對照組，每組各25例。對照組患者采用GnRHa進行預處理，試驗組患者采用米非司酮進行預處理，之后兩組患者均行腹腔鏡子宮肌瘤剔除術治療。觀察兩組患者術后子宮肌瘤復發率、子宮肌瘤組織中的雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、Ki-67蛋白陽性率、臨床治療效果、圍術期指標（術中出血量、手術時間、住院時間）及用藥前后子宮肌瘤直徑。結果 試驗組患者的子宮肌瘤復發率（4.00%）低于對照組（24.00%），差異有統計學意義（P<0.05）。試驗組患者用藥后的子宮肌瘤直徑[（1.31±0.34）cm]小于對照組[（3.21±0.22）cm]，差異有統計學意義（P<0.05）。試驗組患者子宮肌瘤組織中的ER（64.00%）、PR（48.00%）、Ki-67蛋白陽性率（28.00%）均分別低于對照組（88.00%、80.00%、60.00%），差異有統計學意義（P<0.05）。試驗組患者的術中出血量[（87.62±14.38）ml]少于對照組[（102.87±15.29）ml]，差異有統計學意義（P<0.05）;試驗組患者的手術時間[（56.29±5.71）min]、住院時間[（4.27±0.72）d]均短于對照組[（107.32±5.28）min、（6.21±0.11）d]，差異有統計學意義（P<0.05）。試驗組患者的臨床治療總有效率為96.00%，高于對照組的72.00%，差異有統計學意義（P<0.05）。結論 與GnRHa比較，子宮肌瘤患者使用米非司酮有利于降低腫瘤組織中的ER、PR、Ki-67蛋白表達水平，減少肌瘤體積，降低肌瘤復發率，其臨床用藥效果高于GnRHa，值得臨床廣泛推廣應用。

[關鍵詞]促性腺激素釋放激素類似物;米非司酮;腹腔鏡子宮肌瘤剔除術;子宮疾病;女性

[中圖分類號] R737.33? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）1（c）-0053-05

[Abstract] Objective To investigate the effect of gonadotropin releasing hormone analogue （GnRHa） and Mifepristone in the pretreatment of laparoscopic myomectomy. Methods A total of 50 patients who underwent laparoscopic myomectomy in our hospital from January 2016 to March 2018 were randomly selected as study subjects. The patients were divided into the experimental group and the control group according to order of single and double numbers of patients admitted to hospital， with 25 cases in each group. The control group was pretreated with GnRHa， while the experimental group was pretreated with Mifepristone， then patients in both groups were treated with laparoscopic myomectomy. The recurrence rate of uterine fibroids， estrogen receptor （ER）， progesterone receptor （PR）， Ki-67 protein positive rates， clinical treatment effect， perioperative indicators （intraoperative blood loss， operation time， hospitalization time） and diameter of uterine fibroids before and after medication were observed in the two groups. Results The recurrence rate of uterine fibroids in the experimental group （4.00%） was lower than that in the control group （24.00%）， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The diameter of uterine fibroids in the experimental group （[1.31±0.34] cm） after medication was smaller than that in the control group （[3.21±0.22] cm）， with statistically significant difference （P<0.05）. The protein positive rates of ER （64.00%）， PR （48.00%）， and Ki-67 （28.00%） in the uterine fibroids of the experimental group were respectively lower than those of the control group （88.00%， 80.00%， and 60.00%）， with statistically significant differences （P<0.05）. The intraoperative blood loss in the experimental group （[87.62±14.38] ml） was less than that in the control group （[102.87±15.29] ml）， with statistically significant difference （P<0.05）. The operation time （[56.29±5.71] min） and hospitalization time （[4.27±0.72] d） of the experimental group were shorter than those of the control group （[107.32±5.28] min， [6.21±0.11] d）， with statistically significant differences （P<0.05）. The total effective rate of clinical treatment of patients in the experimental group was 96.00%， which was higher than that in the control group accounting for 72.00%， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion Compared with GnRHa， the use of Mifepristone in patients with uterine fibroids is beneficial to reduce the expression levels of ER， PR and Ki-67 proteins in tumor tissues， reduce the volume of fibroids and reduce the recurrence rate of fibroids. The clinical effect of Mifepristone is higher than that of GnRHa， which is worthy of wide clinical promotion and application.

[Key words] Gonadotropin releasing hormone analogue; Mifepristone; Laparoscopic myomectomy; Uterine Diseases; Female

作為常見的女性生殖器官良性腫瘤之一，子宮肌瘤好發于性生活混亂、育齡女性人群中。其中多發年齡階段為30～50周歲，發病率高達60%，青春期子宮肌瘤發生率較低[1]。子宮肌瘤可根據肌瘤產生部位分為宮頸肌瘤、宮體肌瘤，根據肌瘤和子宮壁的關系可分為漿膜下肌瘤，即肌瘤表明僅僅被子宮漿膜覆蓋;肌壁間肌瘤，即被肌層完全覆蓋;黏膜下肌瘤，即肌瘤沿著宮腔生長方向生長并且突出宮腔。但許多個肌瘤發生在同一位置時則為多發性肌瘤，子宮肌瘤可多個發生或單個發生。子宮肌瘤一般表現為月經紊亂、貧血、白帶異常、下腹墜脹、腰酸、腹部包塊、尿頻等癥狀。目前臨床還未明確子宮肌瘤發病機制，部分臨床研究人員認為與孕激素、雌激素、遺傳基因因素有關[2]。腹腔鏡子宮肌瘤剔除術是近年來新出現的一種治療腹部疾病的方式，通過置入醫用微型攝像頭、利用相關器械進行手術，因其具有切口面積小的優勢被廣泛應用于婦科手術中，但由于腹腔鏡子宮肌瘤剔除術是一種新興的、非直接操作的手術，有一定的治療局限性，如術后子宮肌瘤復發，復發原因為術后子宮平滑肌細胞增殖高活躍，使得肌瘤剔除創面位置或者周圍平滑肌生成肌瘤的風險較大[3]。促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）與米非司酮均為雌激素類藥物，均具有抑制術后殘留平滑肌增殖的效果。本研究旨在探究GnRHa與米非司酮在腹腔鏡子宮肌瘤剔除術預處理中的效果，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

隨機選取2016年1月～2018年3月在我院行腹腔鏡子宮肌瘤剔除術的50例患者作為研究對象，根據患者入院治療單雙號順序將其分為試驗組與對照組，每組各25例。試驗組中，年齡32～53歲，平均（39.51±1.93）歲;病程2～13個月，平均（8.47±1.22）個月;腫瘤直徑3～8 cm;肌瘤部位：前壁11例，后壁14例;肌瘤類型：肌壁間10例，漿膜下15例。對照組中，年齡33～54歲，平均（39.13±1.22）歲;病程3～12個月，平均（8.21±1.38）個月;腫瘤直徑4～9 cm;肌瘤部位：前壁12例，后壁13例;肌瘤類型：肌壁間11例，漿膜下14例。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經我院醫學倫理委員會組織審核批準。

納入標準：均經B超檢查確診為子宮肌瘤;均有8處子宮肌瘤;所有患者及其家屬同意并且簽署知情同意書，均無嚴重性心肺腎合并疾病，均無甲狀腺疾病。

排除標準：患有精神疾病、心臟器質性疾病、內膜惡性病變或者增生者;拒絕參加并且申請退出本研究者;存在用藥禁忌者;近5個月服用雌激素類藥物者。

1.2方法

試驗組患者采用米非司酮（上海新華聯制藥有限公司，國藥準字：H10950202，生產批號：43180709）進行預處理，用法用量：從患者停經第1天開始口服，20 mg/d，1次/d，連續口服90 d后行腹腔鏡子宮肌瘤剔除術治療。

對照組患者采用GnRHa進行預處理，注射用醋酸亮丙瑞林微球（日本Takeda Pharmaceutical Company Limited，Hikari Plant，國藥準字：J20150109，生產批號：190302），用法用量：皮下注射，在患者腹前注射3.6 mg，第28天后再次給藥，注射3個月后行腹腔鏡子宮肌瘤剔除術治療。

腹腔鏡子宮肌瘤剔除術：①術前準備。術前協助患者進行血常規、凝血功能、血壓等基礎檢查;術前給予其備皮。②手術操作。協助患者以膀胱截石頭低臀高姿勢進行手術，給予患者全身麻醉器官插管，鋪巾后常規消毒局部皮膚，在患者肚臍下3 cm處作一弧形切口1 cm，氣腹針穿刺建立二氧化碳氣腹，維持腹腔內壓力在12～14 mmHg，分別于患者左髂骨、右髂骨上棘和肚臍連線中外1/3處、恥骨正上方3 cm處分別作1.1、0.5、0.5 cm切口，取合適的穿刺器進行穿刺，置入操作鉗和舉宮器。在肌瘤體邊緣處的子宮肌層通過穿刺針注入生理鹽水和垂體后葉素6混合液體20 ml，根據肌瘤生長情況使用電極電凝鉤行縱切或橫切或棱形切切開肌瘤假包膜，充分暴露瘤體，使用兩齒大抓鉗夾持肌瘤輕輕牽拉旋轉，電凝切除周圍組織，術中觀察有無子宮內膜穿透情況存在，取適量生理鹽水清洗，根據清除創面的情況采用合適的可吸收縫合線行單層連續加褥式包埋線縫合，不留瘤穴，留置引流管。③術后護理。術后嚴密觀察患者局部創面有無血腫、出血、并發癥出現，給予并發癥護理等基礎護理，并給予抗生素等藥物對癥處理，術后以電話、QQ、訪視等訪視隨訪1年觀察患者有無子宮肌瘤復發。

1.3觀察指標及評價標準

觀察兩組患者術后子宮肌瘤復發率、子宮肌瘤組織中的雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、Ki-67蛋白陽性率、臨床治療效果、圍術期指標、用藥前后宮肌瘤直徑。

①圍術期指標：術中出血量、手術時間、住院時間。②術后子宮肌瘤復發：術后2個月經盆腔彩超檢查或者專科檢查證實為肌瘤殘留，術后5個月新發現肌瘤則為復發。③子宮肌瘤組織中ER、PR、Ki-67蛋白表達水平：以免疫組化染色方式分別觀察兩組患者子宮肌瘤組織中ER、PR、Ki-67蛋白陽性率。免疫組化染色方式：術中使用電極電凝鉤采集4 g肌瘤組織作為檢驗標本，以石蠟切片法脫蠟至水，切片厚度為4 mm，3%二氧化二氫室溫孵育6 min，使用去離子水清洗3次，每次清洗4 min，采用100 ml純凈水加入1 g蛋白混合稀釋呈濃度為10%牛奶蛋白后封閉，室溫孵育6 min，計入抗體劑，37℃孵育2.5 h取出使用PBS緩沖劑清洗3次，每次清洗6 min;加入HRP標記的二抗，7℃孵育2.5 h取出使用PBS緩沖劑清洗3次，每次清洗6 min，最后加入NBT/BCIP色劑使切片顯示顏色5 min，重復染色，脫水、透明、封片。采用顯微鏡觀察，肌瘤組織中ER、PR、Ki-67蛋白表達為細胞核呈黃色、褐色，根據顏色顯示強度、陽性細胞比例進行判定。陽性細胞數所占比例≤10%為1分，細胞顏色為淡黃色;陽性細胞所占比例11%～49%為2分，細胞顏色為棕黃色;陽性細胞數所占比例50%～74%為3分，顏色為褐色;陽性細胞數所占比例>74%為4分。陽性率=總分>3分的細胞數量/總數量[4]。④臨床治療效果：患者治療后無子宮肌瘤復發或殘留，癥狀體征得到明顯改善則為顯效;患者治療后子宮肌瘤殘留體積<2 cm，且癥狀體征得到改善則為有效;患者治療后子宮肌瘤復發或殘留≥2 cm則為無效。總有效率=（顯效+有效）例數/總例數×100%[5]。

1.4統計學方法

采用SPSS 27.0統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗;計數資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組患者子宮肌瘤組織中ER、PR、Ki-67蛋白陽性率的比較

試驗組患者子宮肌瘤組織中的ER、PR、Ki-67蛋白陽性率均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）（表1）。

2.2兩組患者用藥前后子宮肌瘤直徑及子宮肌瘤復發率的比較

兩組患者用藥前的子宮肌瘤直徑比較，差異無統計學意義（P>0.05）;兩組患者用藥后的子宮肌瘤直徑均小于用藥前，差異有統計學意義（P<0.05）;試驗組患者用藥后的子宮肌瘤直徑小于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。試驗組患者的子宮肌瘤復發率低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）（表2）。

2.3兩組患者圍術期指標的比較

試驗組患者的術中出血量少于對照組，手術時間、住院時間均短于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）（表3）。

2.4兩組患者臨床治療效果的比較

試驗組患者的臨床治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）（表4）。

3討論

子宮肌瘤好發于30周歲以上女性，占發病人群60%，尤其是在ER敏感性異常、子宮肌瘤遺傳史等人群中，此類人群平滑肌瘤的發病率極高。隨著微創技術不斷發展，腹腔鏡手術因其具有切口面積小、術后應激反應輕的優勢被臨床在各個醫療領域中廣泛推廣，但值得注意的是腹腔鏡子宮肌瘤剔除術后復發率已經成為臨床婦科醫生重點關注的熱點[6]。其原因在于腹腔鏡子宮肌瘤剔除手術仍舊無統一的手術適應證，該手術的選擇與術者操作熟練度、患者自身情況等因素有關系。相關臨床研究報道[7]，腹腔鏡子宮肌瘤剔除術的手術適應證在不斷增多，如單個肌瘤直徑>9 cm、子宮后壁的肌瘤、多發性肌瘤壁間肌瘤個數>3個等已經不是腹腔鏡子宮肌瘤剔除術的禁忌證。據有關臨床研究報道，多發性子宮肌瘤4～10個、單個巨大子宮肌瘤7 cm可以選擇行腹腔鏡子宮肌瘤剔除手術，而對于肌壁間肌瘤>7 cm或漿膜下>10 cm行腹腔鏡子宮剔除手術，手術時間則會延長[8]。值得注意的是，肌瘤數量越多、直徑越大，手術難度、所需時間、術中出血量、術后并發癥發生率會增加。因此肌瘤大小、數量、類型與腹腔鏡手術的難度有一定的關系。本研究結果顯示，試驗組患者用藥后的子宮肌瘤直徑小于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）;試驗組患者的術中出血量少于對照組，手術時間、住院時間均短于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。提示患者子宮肌瘤直徑越小，術中出血量越少，手術所需時間、住院時間越短，因此術者在為患者行腹腔鏡子宮肌瘤剔除手術時應合理選擇適應證，不能盲目擴大剔除范圍，如若擴大手術范圍則可導致失血過多，手術時間延長，甚至導致術后并發癥出現，使微創手術變為巨創手術。

PR、ER水平變化是促進術后肌瘤復發的重要因子，其敏感性和受體密度的改變，可激活術后殘留肌瘤組織，使殘留肌瘤組織的ER、PR增加，細胞核轉錄基因活躍度提高，進而提升殘留肌瘤細胞增殖率，導致肌瘤復發。本研究中，試驗組患者的子宮肌瘤復發率（4.00%）低于對照組（24.00%），差異有統計學意義（P<0.05）;試驗組患者子宮肌瘤組織中的ER、PR、Ki-67蛋白陽性率均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。與李晶等[9]研究相似，其對180例患者進行研究，把患者分為觀察組和對照組，觀察組給予米非司酮預處理后行腹腔鏡子宮肌瘤剔除手術，術后觀察組復發率（2.22%）低于對照組（7.77%），觀察組子宮肌瘤組織中的ER、PR、Ki-67蛋白陽性率均低于對照組（P<0.05），提示ER、PR、Ki-67蛋白受體激活對肌瘤復發有重要作用，而患者使用米非司酮預處理后則能夠有效降低子宮肌瘤復發率。筆者認為米非司酮降低子宮肌瘤復發率原因在于：①米非司酮進入機體后通過拮抗PR受體，抑制下游MAPK/ERK信號發射，提升G0期平滑肌細胞的比例，抑制術后殘留就肌瘤平滑肌細胞增殖;②米非司酮對ER、PR拮抗有抑制分泌作用，減少ER、PR分泌量，調節鈣離子濃度，促進平滑肌肌瘤正常死亡[10-11]。本研究結果還顯示，兩組患者用藥后的子宮肌瘤直徑均小于用藥前，試驗組患者用藥后的子宮肌瘤直徑小于對照組，臨床治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），提示GnRHa與米非司酮均有一定的臨床效果，對子宮肌瘤有一定的抑制生長作用，但米非司酮臨床治療效果高于GnRHa。本探究中使用的GnRHa為注射用醋酸亮丙瑞林微球，屬于高活性的LH-RH衍生物。目前臨床還未對該藥物的使用量有明確的統一標準，臨床均根據患者子宮肌瘤數量、大小給藥。據有關研究報道，增加GnRHa用藥劑量時，有臨床不良反應發生率增高的傾向，且長期大量使用GnRHa后患者會出現肩部、頭痛、陰道干澀、陰道炎、骨質疏松、出血等癥狀[12]。因此患者在用藥期間應密切觀察、謹慎用藥。而米非司酮則能夠有效規避以上問題，該藥物進入機體后通過阻斷孕激素受體與孕酮的融合，進而阻斷子宮肌瘤復發。有關研究表明，口服米非司酮之后，能使子宮肌瘤壞死或者變性，縮小肌瘤直徑，并且使肌瘤內的ER和PR水平表達下降，從而在抑制肌瘤生長和縮小肌瘤直徑的同時減少陰道干澀、陰道炎、盆腔水腫等癥狀產現，此外口服米非司酮后可提升子宮內血管阻力，進而起到降低子宮動脈血液流動速度，使肌瘤得不到血液滋養，最終壞死[13-15]。總之，米非司酮預處理效果高于GnRHa，利于縮小子宮肌瘤直徑，為腹腔子宮肌瘤剔除術增加手術適應證，減少術中出血量，縮短手術時間、住院時間，提升手術治療效果。

綜上所述，針對子宮肌瘤病的確診，醫生應根據患者并發癥、既往病史，結合腹部腹腔彩超等檢查結果對其病癥結果進行判斷，并且根據患者子宮肌瘤數量、大小等為其制定針對性治療方法，以此提升患者病情確診正確率，對患者的早日治療、控制患者病情的進展具有重要意義。腹腔鏡子宮剔除術前應用米非司酮預處理可有效縮小肌瘤，降低手術難度，擴大手術適應證，提升臨床治療效果，改善術中各項指標，抑制術后殘留的子宮肌瘤組織中的ER、PR、Ki-67蛋白陽性率進而降低子宮肌瘤復發率，具有獨特的臨床應用價值，值得臨床在治療子宮肌瘤疾病中廣泛推廣應用。

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（收稿日期：2019-06-17? 本文編輯：任秀蘭）