新冠疫苗研發全球大賽

彭丹妮

COVID-19病毒示意圖。

3月21日，中國研制的新冠病毒疫苗已注射進人體，受試者分為3組，每組36人，接種實驗疫苗后將集中隔離觀察14天。據團隊成員向媒體透露，領銜這一研究的中國工程院院士、軍事科學院軍事醫學研究院研究員陳薇，注射了第一針疫苗。該疫苗是天津康希諾生物股份公司與中國軍科院軍事醫學研究院生物工程研究所聯合開發的腺病毒載體疫苗。眼下，由陳薇院士領銜的這一合作團隊，已經成為中國跑得最快的疫苗研發選手。

在中國宣布疫苗進入人體試驗的6天前，3月16日，位于美國西雅圖的凱撒永久華盛頓研究所的科學家們，向4名健康的志愿者注射了第一針試驗新冠疫苗。這只代號為mRNA-1273的候選疫苗，由美國國家過敏和傳染性疾病研究所（NIAID）與Moderna公司聯合開發，后者專門生產基于信使核糖核酸（mRNA）的疫苗。

2020年1月10日，當中國科學家張永振向世界公布新冠病毒基因序列的3小時后，美國疫苗研發公司Inovio實驗室就在電腦上的基因測序軟件里設計出了新疫苗，并宣布最快將于今年夏天開始人體臨床試驗。這曾被認為是本世紀最快的疫苗研發紀錄之一，但現在，從走向臨床試驗的時間來看，這個紀錄正在被打破。

據不完全統計，截至3月8日，全球大約有64項針對新冠病毒的疫苗在研項目，其中，中國單獨攻關及與他國合作的項目共36個。一場全球疫苗研發競賽正在激烈展開。

五大技術路線

清華大學全球健康與傳染病研究中心主任張林琦曾參與過MERS疫苗的研發，他解釋說，新冠疫苗的研發原理，就是要誘導出對這個病毒有很強的中和能力的抗體，這也是現在所有疫苗策略最重要的目標之一。但在這場競賽中，達到目標的方法卻各不相同。

3月16日，美國西雅圖凱撒永久華盛頓研究所內，4名健康的志愿者接受了試驗新冠疫苗的注射。

中國共布局了5條新冠疫苗研發的技術路線，具體包括滅活疫苗、基因工程重組的亞單位疫苗、腺病毒載體疫苗、減毒流感病毒載體疫苗與基于mRNA和DNA的核酸疫苗。其中，滅活疫苗與減毒流感病毒載體疫苗沒有看到全球其他國家有相關報道，另外三種與國外研發基本同步。不過，由于中國沒有開展過mRNA疫苗臨床研究的先例，未來在臨床研究環節也許國外某些研發機構會超越中國。

3月17日下午，在國務院聯防聯控機制新聞發布會上，中國工程院院士王軍志介紹說，5大技術方向疫苗總體進展順利，第一批確定的9項任務都已完成動物研究大部分工作。大部分研發團隊4月份都能完成臨床前研究，并逐步啟動臨床試驗。

上海市疾病預防控制中心原免疫規劃科醫師陶黎納告訴《中國新聞周刊》，在5種方法里面，滅活疫苗是用被殺滅的病毒刺激健康人體內的免疫系統做成疫苗，其他路徑都是基于一個相同的理論基礎：病毒上的S蛋白可以引起人體免疫保護機制，所以這些疫苗都是針對S蛋白靶點的。基因工程重組的亞單位疫苗在體外生產S蛋白，腺病毒及核酸技術都是在體內產生S蛋白，腺病毒載體疫苗在埃博拉疫苗上使用過。雖然獲得批準但并未在人群中真正使用，核酸疫苗更是一種全新技術，從來沒在人體上使用過。

在全球公布了擬采用制備技術的51個新冠疫苗項目中，使用傳統減活或滅活技術的產品只有6個，而近年才出現的病毒載體和mRNA疫苗技術更受研發人員青睞。目前，廈門大學、四川大學、清華大學、北京大學、復旦大學等國內高校的科研團隊都已參與到疫苗攻關中。

此次中國與美國分別取得新進展的兩種實驗疫苗，都屬于比較新的疫苗開發技術。美國臨床試驗疫苗所采用的技術，是根據病毒的基因序列特征，即靶點，針對性地設計出靶向mRNA，再通過一定的遞送系統進入人體細胞，讓人的免疫系統識別病毒特征，產生抗體。所謂遞送系統，就是給mRNA包上特別的殼，通過殼與細胞膜的融合，讓假病毒進入人體。

美國國立衛生研究院介紹說，此前NIAID與Moderna的科學家在中東呼吸綜合征（MERS）疫情中進行過針對S蛋白靶點的疫苗研究。他們在MERS病毒疫苗的基礎上，把相應序列替換成新冠病毒的序列，然后快速制備出新冠病毒的mRNA疫苗。

3月17日，國際醫藥和疫苗巨頭輝瑞也開始押注mRNA疫苗技術，與德國上市公司BioTech達成研發和商業化合作協議。美國東部時間3月13日，復星醫藥與BioNTech簽訂《許可協議》，BioNTech授權復星醫藥產業在中國獨家開發和商業化mRNA技術平臺研發的新冠疫苗產品。

NIAID所長安東尼·福奇于今年2月份接受《中國新聞周刊》采訪時曾表示，自2003年出現SARS以來，學界對冠狀病毒認識的進步，可大幅縮短疫苗的開發時間。因此，從拿到新冠病毒的基因序列到一期臨床試驗，他希望這一過程能夠縮短至3個月。但如今的事實表明，實際過程比3個月還要短。

陳薇院士帶領的科學團隊與康希諾公司聯合研發的腺病毒載體疫苗，的確是眼下這場國際競賽中，中國代表團里的“種子選手”。她們采用基因工程方法構建，以復制缺陷型人5型腺病毒為載體，可表達新型冠狀病毒S抗原。

一位在疫苗研發企業工作的員工介紹說，腺病毒原來是一個正20面體形狀的病毒，將一段新冠病毒的基因遞送進該病毒以后，20面體上會出現刺突。腺病毒本身毒力很弱，所以可以用它把新冠病毒的刺突帶進體內免疫系統。不過，這并非獨創思路。2月5日，美國強生公司宣布，將利用其埃博拉疫苗平臺——腺病毒載體平臺研發新冠疫苗，并指出該疫苗從研發到量產至少需要8個月。

軍科院與康希諾公司的此次聯手，并非是兩個機構的首次合作。2009年注冊于天津的康希諾生物，主要從事人用疫苗的研發與生產，目前有針對肺炎、結核病、埃博拉病毒、腦膜炎、百白破等疾病的15種疫苗產品。2017年，其與軍科院聯合研制的埃博拉病毒疫苗Ad5-EBOV注冊申請獲批，使中國成為世界上第三個成功研發埃博拉病毒疫苗的國家。

警惕過熱

清華大學藥學院院長、全球健康藥物研發中心主任丁勝說，現在這幾種疫苗研發方法，從產生合理的免疫原性、未來產量、安全性等方面都有各自的特點，很難比較孰優孰劣。

香港大學李嘉誠醫學院艾滋病研究所所長陳志偉所帶領的團隊也是此次新冠疫苗研究力量之一，他們的技術路徑是基于DNA的核酸疫苗，在動物試驗中已初步得到比較好的免疫效果，也在為進入臨床試驗做準備。他告訴《中國新聞周刊》，哪種疫苗真正今后能用到人體上，現在還不好說。

陳志偉指出，mRNA核酸疫苗的優勢是快，制備簡單，但此類疫苗國際上至今還沒有一個批準可以正式在人身上使用的。一個重要原因就是它的有效性問題，即這種疫苗進入體內有沒有足夠的誘導保護免疫的能力。

Moderna公司還跳過了動物實驗步驟。盡管業內看法不一，但美國食品和藥品管理局為這個做法開了綠燈。

有專家指出，傳統疫苗，如滅活或減活疫苗，原理是讓人體輕度、適量的感染，進而產生抗體，因此非常強調安全性，需要通過動物到臨床的一系列驗證。丁勝則解釋說，在疫苗研發中，動物試驗是必要的環節，不因它是何種新技術路線的疫苗就可省去。動物試驗除了能驗證安全性，還能進行有效性研究。Moderna跳過動物試驗的做法是非常規的，實際上，他們也不是去掉這一環節，而是采取了并行開展動物試驗的方法，這些都是疫情下的特殊考慮。

陳志偉也強調，因為此前沒有獲批上市的這類疫苗，也就意味著產業化是不成熟的，后續能否滿足成千上萬的大規模人群應用是一個難點。2月10日，中國疾控中心、上海同濟大學醫學院和斯微生物公司基于mRNA平臺共同設計開發的新冠病毒疫苗已經開啟動物試驗，在100多只健康小鼠身上注射。

作為國內mRNA技術的領頭羊企業，斯微生物CEO李航文接受媒體采訪時曾指出，該技術的一大挑戰就是mRNA的大規模生產，因為中國以前在該領域非常薄弱，沒有公司開展mRNA的商業化生產和供應，所以公司要自行完成mRNA合成生產，且須有可控的大規模穩定生產的mRNA供應鏈體系。

一位從事新冠疫苗研發的專家告訴《中國新聞周刊》，國內最被看好的腺病毒載體疫苗，也存在一定風險。從理論上來說，大概80%的中國人有5型腺病毒抗體陽性，意味著多數人已經感染過，當腺病毒再次進入體內，身體內的腺病毒抗體會攻擊載體而非它表達的S蛋白，從而令疫苗失效，這通常稱為載體阻礙效應，或者預存免疫。而這是很多疫苗失敗的主要原因。

2004年，默沙東公司研發的5型腺病毒疫苗，在艾滋病中就被證明既不能有效預防病毒感染，也不能減少病毒攜帶者體內的血漿病毒載量，長期跟蹤甚至發現注射疫苗的人感染風險反而更高，該試驗于2007年年宣告失敗并成為艾滋病疫苗研發史上最沉重一擊。

徐建青是上海市公共衛生臨床中心新發與再現傳染病研究所所長，也是該機構新冠疫苗研發團隊的主要負責人。他不便透露研究進展，但他們采用的人源細胞載體疫苗技術是首次用于傳染病疫苗的制備方法。

徐建青表示，港大另一個團隊研發的減毒流感病毒載體疫苗也可能存在預存免疫問題，這取決于選用的流感載體人類之前是否感染過。不過，陳志偉認為，這種疫苗在產業化上至少具備很明顯的優勢——現在國內有很多流感疫苗的生產公司，一旦這種疫苗成功，每年甚至可以生產出上億只疫苗產品。

陶黎納認為，從研發來說，轉基因重組技術是比較穩妥的，且基于該技術的現有疫苗很多，也就意味著研發出來后有現成生產線，量產不會成為難題。在采用該技術的團隊中，他認為值得關注的是中科院微生物所與智飛生物的這對組合，前者已經針對冠狀病毒疫苗的研發做了大量基礎工作，而后者2018年就已布局MERS疫苗。

徐建青表示，現在新冠疫苗的競爭處在白熱化階段，參與競賽的團隊有些是疫苗生產企業，有些是研究機構，但有些可能原來并不是相關領域的。據公開資料統計，在國內外參與新冠疫苗研發的企業中，只有接近2/3公司的主營業務包含疫苗產品，具備疫苗研發、生產、臨床研究等相關經驗。

3月16日，美國紐約血液中心病毒學教授姜世勃在《自然》雜志上撰文警惕說，縱觀全球，各方都在支持“速效”項目，全力開發新冠病毒疫苗和療法。他說，“毫無疑問，我們應竭盡全力、盡快開發出可供全球使用的藥物和疫苗。不過，我們還要避免‘抄近路。”

陳志偉解釋說，從他們過去的研究可以看出，在研發疫苗時，如果選用抗原不合適，誘導出來的抗體反應可能反而會加重疫苗接種者肺損傷。他因此強調疫苗研發的安全性。“一定要看科學數據，不要急于求成，比如一定要有比較好的動物模型來評估疫苗安全性，如果沒有動物模型，臨床人體實驗時也要選擇在一些相對低風險的地方，亦即病毒流行風險不高的地方”。

處在科研競賽中的對手們，多數對自己的具體技術保密，陳志偉說他不了解每個團隊的具體抗原選擇與設計等細節。但他認為，病毒載體類平臺研發疫苗，安全性比較有保證，因為這些病毒載體以前都有過人體試驗安全的數據，但要注意預存免疫問題，相較而言，滅活類新冠疫苗生產與應用的風險性均比較高。

一年內難以投入使用

雖然已經在各個環節都在加快，人們依然不可能在短短數月內就能用上疫苗。NIAID所長安東尼·福奇就告訴《中國新聞周刊》，即便他們3個月走完一期試驗，還需要3個月拿到結果，然后進入二期，在更大的人群中進行臨床試驗。“即使我們獲得緊急使用許可，至少一年之內，疫苗也不太可能投入實際使用”。

在過去的幾次流行病暴發中，科學界一直在探索速度與有效性之間如何平衡，然而，當既快又好的研發技術尚未找到時，面對一過性的大流行疾病，疫苗與藥物一直存在研發困境。比如，十多年過去，針對SARS病毒的疫苗至今仍未上市。丁勝說，當時SARS疫苗有初步進展，也做了一定的人體實驗，但是因為后來沒有病人，也就沒有人投入資金，所以難以開展。

3月19日，在美國馬里蘭州弗雷德里克市， 美國陸軍醫學研發司令部的實驗室內，科研人員正在進行冠狀病毒的研究。

新冠疫苗的命運又會如何？張林琦說，如果此次疫情持續時間較長，疫苗有效性將會得到評估;如果疫情過去了，我們能夠做到臨床的Ⅰ期實驗來證明疫苗的安全性，萬一今后新冠病毒再來的話，可以盡快地推進到保護性的評估階段。

美國馬薩諸塞州大學醫學院教授盧山近日接受《中國科學報》采訪時指出，一種傳染病，會不會有疫苗、什么時候能得到疫苗，關鍵在于四大力量的競爭和制衡——科學、技術、監管機構和社會需求。疫苗從研發到上市的周期很長，有人說甚至需要8到20年，但這個周期很大程度上取決于社會政治因素，很多流程是比較靈活的，可以開綠燈的。但最后疫苗能不能做下去，盧山說，還跟生產規模、企業投資獲益期待、社會心理因素等有關，也要看政府和老百姓是不是渴望這個疫苗出來，是不是愿意接種這個疫苗。

美國一家疫苗研究所的負責人波蘭則評論說，“當疫情成為新聞頭條時，政府就砸錢去做研究。但疫情新聞一消失，科研資助就沒了。”

新冠疫苗研發競賽熱火朝天，但最初，在資本市場上，它并不太受到追捧。全球疫苗的四大巨頭分別是英國葛蘭素史克、美國輝瑞和默沙東、法國賽諾菲巴斯德，它們占據了90%的疫苗市場。但在疫情初期，他們并未參與競賽。2月，葛蘭素史克通過流行病防備創新聯盟基金與昆士蘭大學合作;賽諾菲選擇與美國生物醫學高級研究與開發局（BARDA）聯手。進入3月，輝瑞才宣布與德國BioNTech合作，而默沙東依舊按兵不動。

在SARS疫情被控制后，陳志偉在美國NIH資金支持下，一直進行相關研究，17年過后，當新冠病毒再次來襲，他之前的研究經驗得以派上用場。他呼吁今后我們不能再重復疾病來了就支持研發、疾病過去就停掉投入的做法。“從戰略知識儲備的角度來說，一定要給科學家時間和空間。對這種烈性傳染病，雖然SARS之后17年才出現了新冠，但它一出現，就是全世界的癱瘓，這是又一次血的教訓。”