化藥/原料藥自動化系統實施與風險管控

時丕陽(山東睿鷹制藥集團有限公司，山東 菏澤 274000)

關鍵字：原料藥；化學制藥；自動化系統實施；風險管控；BATCH；MES；DCS/PLC；GAMP5；計算機系統驗證

1 當前制藥行業及行業自動化狀況

醫藥行業是按國際標準劃分的15 類國際化產業之一，被稱為“永不衰落的朝陽產業”，同時全球人口老齡化所導致的藥物需求量增加又提供了一片新的醫藥市場，在未來市場競爭中生存下去并且搶占更多市場，是所有制藥企業都需嚴肅對待的現實問題。

從2010 年開始近幾年醫藥行業自動化有了長足的進步，除國家大環境優化帶來的影響之外，還有新版GMP 實施對于原有醫藥行業市場的洗牌作用，保留下來的企業均有相對較強的競爭實力，老舊車間相繼淘汰，新車間新項目逐步增加。所上新車間新項目均有較高程度自動化，原有老舊車間也籍新版GMP 的實施進行了自動化改造。

鑒于老舊車間改造具有一定的實施局限性，本文通過對整體新項目的實施和風險管控過程進行總體論述，對舊項目改造亦有借鑒意義。

2 自動化系統實施理論層指南

2.1 GAMP5的頂層指南作用

不僅是有明確GMP 要求的純化、成鹽、酯化、無菌處理車間，還包括沒有明確有GMP 監管的制藥車間上游的發酵、合成車間，GAMP5 都可以作為十分重要的工具用于整個自動化的生命周期管理中。

GAMP 是《Good Automation Manufactory Practice》的 英文縮寫，由國際藥物工程協會(ISPE)組織專家編寫，是醫藥自動化、信息化建設重要的合規性指南。該指南目的在于確保計算機化系統能滿足2 個符合和3 個最終目標的要求，即：符合GxP 法規(合規性)、符合預定用途；保證患者安全、保證產品質量保證數據完整。

2008 年2 月，出版了重大更新后的第五版，名稱改為《A Risk-Base Approach Compliant GxP Computerized Systems 》，簡稱GAMP5。更新把以自動化系統為重點擴大到整個計算機化系統，并強調基于質量風險管理和可增減生命周期的計算機化系統驗證方法的靈活性和效率，更新同時強調發揮供應商在系統整個生命周期過程中的作用以及確保計算機系統合規性的有效性和持續性

雖然GAMP 提供了一些方法上的參考和模板，但是面對各種類型的計算機化系統，仍需認真研究被驗證對象及其應用過程，并根據不同的系統特點和要求建立科學、合理、可操作的驗證模式。

2.2 常用的計算機化系統驗證架構和文件系統

圖1 為一個相對復雜的V 模型，基本完整表達了大中型系統、中高等復雜度的系統所需的系統文件結構。

V 模型規定總的驗證性原則、方法和具體活動，對整個系統生命周期都采取了適當的操作控制措施。作為項目管理的自控管理人員和工藝管理人員必須對該模型有清晰深刻的認識，只有足夠的理解才能制定出合理的計劃和規范，進而保證成功的實施。

圖1 V模型

另有一些附屬文件在模型中未列出，如I/O 清單、部件清單、儀表閥門清單、報警清單、工藝數據清單、系統結構圖、電路圖、控制柜箱圖紙、電纜清單、文件清單、操作手冊等等，都屬于系統文件的附屬文件，會在多個V 模型文件中進行引用。上述文件和模型中的文件共同構成了文件系統，文件系統的逐步實施的同時也是項目過程管理舉措逐步落實的過程。

3 自動化系統實施涉及技術大項管控

3.1 ERP/MES/BATCH/DCS(PLC)關系梳理

作為自動化管控/工藝管控人員必須對標題涉及系統的實施范圍有清醒的認識，明確自我角色認知，附簡圖以方便理解。

雖然標題和附圖都針對的ERP，但是實際上還存在一些其他與ERP 或者MES 并行的許多系統需要和MES 系統對接，如：LIMS、WMS、QMS、APS 等。

系統實施過程中，不同模塊單元管控的總體原則為：專業層內交由對口主管部門負責，跨系統通訊以高層級要求為主導，也就是：電氣自控人員和工藝管理人員只需要負責到MES層，對于ERP 層不得作具體實施管理；同樣IT 人員不需要繼管理下沉到MES 層，更不用說下面的BATCH 和DCS 了，但是IT人員應當在QA 介入下對系統之間的數據對接作管控。

對于MES 和BATCH 實施過程，從應用部門上MES 的使用和管理屬于生產管理部門，但是MES 和BATCH/DCS 之間的數據管理互動太多，該過程必須借助于電氣自控人員共同實施，正如工藝管理/生產管理人員在BATCH/DCS 的實施中也很重要一樣。

3.2 MES/BATCH/DCS(PLC)數據交互管控

該模型描述重點在于MES 和BATCH/DCS 之間的數據交互和管控，圖2 比較簡單，但是實際過程和數據量很大，圖3 為BATCH 用到的S88 模型，該模型理念不僅用于單元級(UNIT)與PHASE 編程過程，對于自定義獨立運行程序塊編寫也有借鑒意義。

圖2 數據交互和管控示意圖

圖3 S88模型

該架構對生產、編程帶來的實際意義比其對S88 的符合性更為重要。作為制藥/化工自控管理人員必須理解該架構在系統應用的重要性。

4 自動化系統實施涉及小項與風險管控

4.1 供應商管控

對于超大項目，應盡可能的避免一家供應商完全總包的形式，以防后期項目擴展被動以及過程中的可變更性局限；但是分包也應當注意不要出現工程面切割不合理的情況，不合理的切割將可能導致項目實施過程中的推諉扯皮以及后期項目融合困難；合理的切割帶來良性競爭和最優投資，不合理的切割將出現一個割裂的系統并由于對比的存在，必將出現“劣質”供應商。

合同中商務和技術條款必須在適當的條款作開口管理，作為大型工程，變更必不可少，甚至會有較大變更；完全的閉口合同將會對后期實施以及決算造成困難，合理的開口對于最終落地、工程結算、審計有極大的益處。該開口的設計對項目管理人員的技術水平和商務智慧都是考驗。

對于大系統建設，由于涉及供應商較多，必須明確主次關系，并發揮好技術主管的統籌能力，一般情況下采用上層軟件對下層軟件提要求的方式進行，如：MES 對BATCH 提交互要求，BATCH 對DCS/PLC 提技術要求，自控總包對分體成套設備提自控要求，自控總包對安裝公司提自控要求等等，作為甲方人員必須要有較好的技術基礎，借助設計院技術力量進而利用好各級供應商，以此保證項目順利實施。

4.2 人員體系建設

項目準備階段和實施前期對于人員的要求主要集中在自控技術人員、工藝技術人員兩部分，要求相應人員有較高的技術基礎和新技術的吸收能力。MES/BATCH 的實施對自控技術人員和工藝技術人員都提出了新的挑戰；而MES 和BATCH 的數據交互既要保證契合度也要保證靈活性，在這個問題的斟酌上需要自控技術人員有較高的技術水平和工藝認知能力。

4.3 軟件平臺選擇

在過程控制行業中，系統軟件在整個工程中的占比很小，一般在15%以內(10%以下居多)，所以對于軟件平臺應當盡可能的選用行業優質的供應商，中小品牌在前期減少的投資相比于后來的隱形投資微乎其微，不可貪圖前期的價格優勢選擇非主流系統。大品牌系統除了穩定、人力資源易于獲取、價格透明以外，一般都有完整的上下游軟件系統，宜于搭建完整性好、契合度高的軟件體系，不建議MES 系統和BATCH 系統采用兩個平臺建設，也不建議單體成套設備出現兩個以上自控品牌與系列。

5 結語

本文根據MES/BATCH 的項目實施經歷以及多年的跨部門工作經驗做簡要匯總，通過對整體新項目的實施和風險管控過程進行總體論述，對舊項目改造亦有借鑒意義，以利于藥企對大型自動控化系統的實施管控。