病例報道：克魯宗綜合征1例

王靜 顏青 何俊平 邱德智 王剛

克魯宗綜合征(Crouzon syndrome)是一種常染色體顯性遺傳性疾病，因Octave Crouzon于1912年最初報道而命名，發病率為1/25 000～1/31 000。克魯宗綜合征患者常由于雙側冠狀縫及其他顱縫過早閉合而導致顱面骨發育異常，約占先天性顱縫早閉癥的4.8%[1-2]。臨床特征為顱縫過早閉合、面中部發育不良及突眼畸形，部分患者可伴有器官功能障礙，如腺樣體肥大導致的呼吸暫停、顱內壓增高、視乳頭水腫、癲癇、小腦扁桃體疝和智力低下等[3-5]。我們在2018年5月收治了1例克魯宗綜合征患者，現回顧性分析患兒臨床資料、家族成員發病情況及預后，并結合相關文獻進行討論。

1 病歷摘要

患兒，女性，4歲8個月。因“頭型異常伴突眼4年余”于2018年5月來院就診，患兒出生后即發現頭型異常，突眼及反頜畸形，隨生長發育逐漸加重，視力降低，2017年3月在外院行中面部牽引手術，2017年12月在外院行腺樣體切除術，具體不詳。

出生史：G1 P1，足月順產，出生時體質量3.7 Kg，出生時臍帶、胎盤、胎膜無異常，無窒息史。

家族史：母親既往體健，非近親結婚，因青光眼致左眼失明，孕期在當地醫院不定期產檢；母親及外祖父母外貌正常，奶奶外貌正常；爺爺有同樣病史，父親有一孿生弟弟及一妹妹，均有類似特殊面容，父親孿生弟弟為死胎，父親妹妹意外身亡，具體不詳；父親雙眼外凸，眶距增寬，視物不清，頭顱呈塔狀，智力低下，四肢未見異常(圖1、2)。

圖1 患兒父親正側面像

圖2 克魯宗綜合征患兒家系圖

體格檢查：神清，反應可，心肺未見明顯異常，腹軟，四肢活動可，未見異常。頭顱成塔狀，頂部稍凸起，面中部凹陷，雙眼球突出，眼瞼閉合不全，眼距稍寬，鼻根部扁平，反牙合畸形，雙眼角膜透明，雙瞳孔等大，結膜無充血水腫，晶狀體及玻璃體未見混濁，眼底檢查視乳頭稍水腫。住院期間患兒生命體征平穩，張口呼吸，打鼾，無嘔吐抽搐，智力檢查未見明顯發育遲緩，四肢發育同正常同齡兒，無神經系統發育異常，無指(趾)畸形。

頭顱CT平掃+三維重建顯示，患兒頭型欠規整，雙側冠狀縫、顳鱗縫、人字縫及矢狀縫已閉合，顱骨內板可見多個指壓跡樣改變。上頜骨形態較小，下頜骨相對前突，呈反牙合狀，兩側眼窩較淺，眼球突出。鼻中隔右偏，部分副鼻竇黏膜增厚。右側鼻腔內可見金屬鉤影。顱內中線結構居中，腦組織界面清晰，其內未見異常密度影，雙側側腦室及第三、四腦室未見明顯異常，小腦扁桃體位置略低，松果體區點狀鈣化。

臨床診斷：克魯宗綜合征(圖3)。

A：正面像；B：側面像；C：頭顱CTA: Positive image; B: Lateral image; C: CT scan of skull

治療及預后：2018年6月行全麻下顱面重建術，手術時長3:35’，術中輸血200 mL，術后轉入ICU，復查血紅蛋白113 g/L，凝血時間正常，情況穩定后轉入普通病房。術后3個月復查頭顱CT顯示，顱骨呈術后改變，顱內中線結構居中，兩側側腦室飽滿，第三、第四腦室未見明顯異常，腦組織界面清晰，松果體區見小致密影，余未見明顯異常密度影，小腦扁桃體位置較術前稍好轉。患兒頭顱外觀較術前明顯改善，突眼好轉，眼瞼可閉合，視力較術前改善(圖4)。

A、C、E：術前；B、D、F：術后A, C, E: Preoperative images; B, D, F: Postoperative images

2 討論

一條或多條顱縫過早閉合，可導致先天性顱面畸形，分為非綜合征型和綜合征型。綜合征型顱縫早閉不僅有顱面畸形，還常伴有四肢、手足、面容、神經系統、皮膚等的畸形。克魯宗綜合征常表現為尖頭、短頭或舟狀頭畸形，面中部凹陷，眶距增寬，眼球突出，嚴重者因無法閉眼而影響眼球功能導致暴露性角膜炎，下頜骨前突，上下齒呈反咬牙合，顱腔狹小可導致顱內壓增高、視神經萎縮、小腦扁桃體下疝等[6]。Stricker等[7]根據疾病的嚴重程度將克魯宗綜合征分為5型：①上頜型，主要表現為中面部凹陷后縮畸形；②顱型，除中面部后縮、突眼和反牙合畸形等顏面型的特征外，還伴有短頭、額竇發育不良等；③顏面型，有典型的中面部后縮、突眼和反牙合畸形；④假性型，主要表現為突眼畸形；⑤顱面型，上述所有表現均可出現，并伴有明顯的顱內壓增高、眶距增寬等癥狀。Samatha等[8]認為，因顳葉和顱底區域的顱縫閉合，顱骨無法擴張而導致顱內壓增加，眼球突出，有時會導致失明。

研究發現，成纖維細胞生長因子受體(FGFR)基因突變可導致多種骨骼疾病。一般而言，發生在FGFR1、FGFR2基因突變常導致顱縫早閉；FGFR3在胚胎發生過程中具有非常重要的作用，在顱縫閉合和四肢的胚胎發育中具有特殊的信號傳導功能，FGFR3基因突變常導致矮化綜合征[9]。FGFR2突變可導致很多嚴重的顱縫早閉綜合征，如Crouzon、Beare-Stevens、Apert、Pfeiffer和Jackson Weiss等綜合征[6]。FGFR2屬于4種成纖維細胞生長因子受體家族，是一種參與多種信號通路的必需蛋白，FGFR2還參與細胞內信號轉導，在調節細胞增殖、分化、遷移、凋亡和胚胎發育中起重要作用。已有的研究表明，克魯宗綜合征致病基因定位于10q25～q26的FGFR2基因上，FGFR2基因突變導致其過度表達，在胚胎期引導干細胞向骨細胞轉化，導致顱縫早閉[1-2，5，10]。該疾病與Apert綜合征十分相似，唯一不同的是克魯宗綜合征沒有并指(趾)畸形。本例家系中患兒和其父親、叔叔、姑姑及爺爺均患病，符合常染色體顯性遺傳。

克魯宗綜合征主要的治療方式是手術治療，手術的目的是緩解患兒呼吸不暢、降低顱壓、防止視力受損和改善顱面外觀畸形。應根據患兒不同的臨床表現制定手術方案：①顱縫早閉導致顱內壓升高伴隨小腦扁桃體疝時，需行枕骨大孔減壓；②有明顯睡眠呼吸困難的患兒，根據呼吸道阻塞的原因選擇治療方式，如放置鼻咽通氣道、扁桃體或腺樣體切除術、持續正壓通氣支持、后鼻孔擴大術等；③眼瞼閉合不全的患兒，易出現暴露性角膜炎，此時可早期行顱縫松解或額眶前移，擴大前顱腔容積，緩解眼外凸，保護眼球及視力。行額眶前移、顱縫松解、顱腔重塑等，主要目的為擴大顱腔，降低顱內壓，緩解眼球外凸，保護眼球，促進神經系統發育；④后期需行中面部前移手術，如Le Fort Ⅲ型截骨等，同時要關注患兒社會心理變化，及時給予患兒心理疏導或治療[8]。克魯宗綜合征患者應盡早治療，因為該病不僅導致顱面外觀畸形，還伴隨呼吸道阻塞、神經發育落后、視力衰退甚至失明、小腦扁桃體下疝等癥狀。手術治療只能作為克魯宗綜合征各種病癥的緩解、改善措施，期待未來能在胚胎層面通過基因檢測技術診斷及防治此病。

克魯宗綜合征的治療需要神經外科、口腔科、放射科、眼科、顱面外科、兒科、重癥監護室等多學科協作，要做到早診斷、早治療。早期降低顱內壓、緩解雙眼外凸，保護視力，矯正顱面畸形。