增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的最新治療進展

馬倩玉 武曉莉

瘢痕組織是人體創傷修復過程中的一種自然產物，在正常的傷口愈合過程中，膠原的合成與降解維持平衡，而在病理性瘢痕中這種平衡被打破，導致瘢痕組織過度增生。病理性瘢痕主要包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，前者是指不超出原損傷部位的瘢痕組織，一般呈紅色或粉紅色，較為堅硬且瘙癢，常經過數年后自行消退；后者表現為堅硬、隆起的腫物，表面光亮，偶爾伴有毛細血管擴張，其表皮較薄，局部可出現潰瘍，顏色呈粉紅色至紫色不等，可逐漸增大且侵犯周圍正常皮膚，一般不能自行消退[1](表1)。

表1 增生性瘢痕及瘢痕疙瘩的鑒別

病理性瘢痕的常見致病因素包括創傷、燒傷、手術、疫苗接種、皮膚穿刺、痤瘡和帶狀皰疹等。病理性瘢痕的形成與生長因子調節、膠原蛋白異常、遺傳、免疫異常以及皮脂反應等機制有關[2]。目前常用的治療方法包括壓迫治療、硅膠制劑、糖皮質激素、抗腫瘤藥物、手術和放射治療等，新的治療方法如激光、A型肉毒毒素(BTA)注射、自體脂肪移植、免疫療法、基因療法等也備受關注。病理性瘢痕嚴重影響患者的生理功能和心理健康，應采取積極的治療措施。由于增生性瘢痕和瘢痕疙瘩在臨床表現及對治療的反應上存在相似性，其治療方法也有共通之處，本文查閱經典文獻及近3年來文獻共155篇，就病理性瘢痕的最新治療進展進行綜述。

1 傳統治療方法的進展

1.1 壓迫治療

壓迫治療早在上世紀70年代初便已成為治療增生性瘢痕的重要手段。壓迫治療的機制尚不十分明確，可能是因為壓迫導致局部缺血并調節了膠原蛋白重構。該方法的治療關鍵是：①合適的壓力，一般選擇15～40 mmHg范圍，壓力<15 mmHg可能無法達到良好的效果，而壓力>40 mmHg會造成患者不適、產生水泡甚至肢體缺血壞死；②持續足夠長的時間，一般主張每天壓迫時間>23 h，持續6～12個月直至瘢痕成熟[3]；③盡早實施，一般主張在創面愈合后盡早開始治療。關于壓迫治療增生性瘢痕的Meta分析表明，與未使用或使用較低壓力的壓迫治療患者相比，壓力在15～25 mmHg的壓迫治療患者的溫哥華瘢痕量表(VSS)評分取得了明顯改善[4]。壓迫治療對增生性瘢痕療效較為確切，但對于瘢痕疙瘩的效果并不明顯，僅可作為術后的輔助治療。一項循證醫學等級為3的臨床研究，對88例耳垂部瘢痕疙瘩患者采用手術后輔助壓迫治療的方法，每天壓迫12 h，共6～18個月，隨訪時間為11個月至12.3年，總體復發率為29.5%[5]。

壓迫治療是一種經濟有效的治療方法，但其療效與患者年齡、瘢痕部位、壓力大小以及治療的開始時間和持續時間等諸多因素有關，對嬰幼兒等依從性不高的患者及面部、頸部等難以進行有效壓迫的部位難以取得滿意的效果。此外，長時間的壓迫可能對患者的日常生活造成不便，對嬰幼兒及青少年的生長發育也會產生一定影響。由于3D打印技術能夠精確地模擬人體不同部位的表面結構，所以3D打印的立體面罩能夠對不同患者的面部瘢痕進行個性化定制，起到精準有效的壓迫治療效果。同時，3D立體面罩的內立面還能與硅膠制劑結合應用，從而獲得更佳的抑制瘢痕效果。低溫熱塑形高分子醫用夾板也是一種新型的壓迫治療方法，采用可塑性強、具有低溫熱塑形狀記憶功能的高分子材料定制，穩定性和韌性都很強。3D立體面罩和低溫熱塑板均需對患者進行個性化定制，處于生長發育階段的兒童或青少年在治療階段需根據生長情況和瘢痕恢復情況進行多次調整或定制，費用相對昂貴。此外，長時間的壓迫可能會使患者不適，還需更多新型材料和技術對此進行改進。

1.2 硅膠制劑

硅膠制劑在1981年首先被應用于燒傷后瘢痕的治療，因其具有松弛、軟化瘢痕和使瘢痕變得平坦的作用，目前在病理性瘢痕的治療和預防中應用廣泛。研究表明，高危人群應用硅膠制劑能夠明顯地降低病理性瘢痕的發生率，使用硅膠制劑治療病理性瘢痕能有效改善皮膚彈性、瘙癢、紅斑等癥狀，并改善瘢痕厚度[6]。硅膠制劑的治療機制仍未完全闡明，可能的機制包括為皮膚提供封閉的屏障以及促進水合，防止表皮水分流失。目前可將3D打印立體面罩、低溫熱塑形高分子醫用夾板與硅膠制劑聯合應用，在面罩和夾板內部采用硅凝膠和聚四氟乙烯等高分子聚合材料，在起到壓迫作用的同時提高患者的舒適度。

1.3 藥物

1.3.1口服類藥物

療效較好的口服類藥物相對缺乏，應用較多的主要有積雪苷片和甲氧桂氨酸。積雪苷是傘形科植物積雪草的提取物，其作用機制包括促進正常肉芽組織形成和毛細血管新生、抑制成纖維細胞增生及促進傷口愈合等，目前在臨床上應用于皮炎、硬皮病、黃褐斑、痤瘡及病理性瘢痕等的治療。除口服的積雪苷片外，外用的積雪苷霜也被廣泛用于瘢痕治療。甲氧桂氨酸是一種抗變態反應藥物，能穩定肥大細胞的細胞膜，阻止肥大細胞脫顆粒，從而抑制組胺釋放，減輕病灶的炎癥反應，有效緩解病理性瘢痕的瘙癢癥狀。

1.3.2局部注射類藥物

局部注射類藥物主要包括激素類藥物、抗腫瘤藥物以及維拉帕米等。

1.3.2.1糖皮質激素

糖皮質激素自1960年就已應用于病理性瘢痕的治療，是應用最為廣泛的藥物之一，常用藥物有氫化可的松、地塞米松、曲安奈德、復方倍他米松、甲潑尼龍等。糖皮質激素的有效率根據注射方法的不同可達50%～100%不等，但復發率亦可高達9%～50%[7]。病灶內局部注射曲安奈德是目前治療瘢痕疙瘩的一線方法，但長期應用糖皮質激素可能導致病灶局部皮膚色素減退、組織壞死和末端小動脈擴張等局部副作用，更嚴重的則會導致痤瘡、糖尿病、高血壓、抑郁癥、惡性腫瘤等全身副作用，對青少年生長發育也會產生一定的影響，臨床上常與5-氟尿嘧啶(5-FU)聯用，可在有效改善瘢痕高度、充血等癥狀的同時降低其副作用[8]。增生性瘢痕保守治療無效時，病灶內局部注射曲安奈德可作為二線治療方法應用。

1.3.2.2抗腫瘤藥物

抗腫瘤藥物的作用機制是干擾細胞核酸合成，從而影響DNA的復制。這類藥物包括5-FU、博來霉素、絲裂霉素、秋水仙堿、阿霉素等，高濃度5-FU在20年前就已被用于治療病理性瘢痕。一項回顧性研究表明，35例患者的51處瘢痕疙瘩，采用25 mg/mL的5-FU注射3～6次后，輔以糖皮質激素注射治療，治療6個月以上的總有效率為97.14%[9]。另一項回顧性研究顯示，98例患者的167處胸骨前瘢痕疙瘩，分別采用單純2.5%5-FU注射、2.5%5-FU與1%曲安奈德交替注射和2.5%5-FU與1%曲安奈德混合注射的方法治療，隨訪6～26個月后，發現兩種藥物聯合使用療效最佳，患者的痛癢癥狀及瘢痕疙瘩的高度、質地、充血情況等均有明顯改善[10]。

1.3.2.3維拉帕米

維拉帕米是一種鈣通道阻滯劑，可用于治療增生性瘢痕及瘢痕疙瘩，能有效改善瘢痕的高度、寬度、柔韌性及血管生成。其作用機制包括增加成纖維細胞中膠原酶原的合成，促進成纖維細胞凋亡等。一項Meta分析發現，使用維拉帕米治療病理性瘢痕有效率為54.07%[11]。在手術切除病灶后使用維拉帕米病灶內注射與未使用者相比，治療有效率從18%提高至54%，而復發率為36%[12]。維拉帕米與其他治療方法聯合使用的臨床試驗亦頗受關注。近期，Khattab等[13]開展了一項RCT試驗，將50名瘢痕疙瘩患者隨機分為維拉帕米(2.5 mg/mL)組及脈沖染料激光(PDL)聯合維拉帕米(2.5 mg/mL)組，兩組在瘢痕厚度及整體外觀方面均取得了明顯改善，且聯合治療組改善更為顯著。但目前維拉帕米治療病理性瘢痕的臨床應用較少，仍處于研究階段。

1.4 手術治療

瘢痕疙瘩單純手術切除復發率高達45%～100%，且手術作為病理性瘢痕常見的病因之一，其本身可能導致病理性瘢痕的形成，故不建議單獨應用于病理性瘢痕的治療。聯合放射、皮質類固醇藥物注射、壓迫治療等，可使其復發率降至0%～8.6%[12]。近年來，放療的安全性和有效性得到了明顯提升，已被常規用于瘢痕疙瘩術后以降低復發風險。此外，術中的皮下/筋膜減張縫合、“Z”成形術及局部皮瓣轉移等技術的應用，亦有效地降低了術后的復發率[14]。陳立彬等[15]將“魚骨線減張縫合技術”應用于瘢痕整形手術，其高效的減張效果可降低術后切口增生、變寬的風險。Liu等[16]采用手術切除加皮瓣移植，術后放療聯合高壓氧治療瘢痕疙瘩，術后24個月內未見復發。Zeng等[17]提出了“三明治療法”，即術前放療、旋髂淺動脈穿支皮瓣移植(SCIP)、術后放療，聯合治療瘢痕疙瘩，治療后所有皮瓣均存活良好且沒有出現嚴重并發癥。

1.5 放射治療

Debeurman和Gongerot在1906年首先應用X射線治療瘢痕疙瘩，目前常用的方法為淺層X射線、電子線和短距離放射治療。研究發現，手術切除與放療結合治療增生性瘢痕及瘢痕疙瘩時，有效率可達65%～99%[18]。

電子線目前臨床應用最為廣泛，一項回顧性研究納入了1998年2月至2012年1月的568位術后放療患者，術后24～48 h內使用6或7 MeV的電子線進行放療，總劑量為18 Gy，分2次完成，平均隨訪40個月，總體復發率為9.59%[19]。Arima等[20]對141名患者的前胸壁瘢痕疙瘩術后使用4 MeV的電子線放療，總劑量為18 Gy，分3次完成，在24個月內僅有15例患者復發。放療是一種對病理性瘢痕安全有效的治療方法，當周圍組織和重要器官保護得當時，其導致腫瘤發生的風險極低。盡管目前有一些病理性瘢痕放療致癌的報道，但這些報道中放療與腫瘤發生的時間間隔一般較長，且腫瘤發生部位與放療部位相距較遠。

Jiang等[21]的一項前瞻性研究對29名患者的37處復發性瘢痕疙瘩進行了圍術期高劑量短距離放射治療，放療在術后36 h內分3次完成，每次劑量為6 Gy，隨訪5年，所有患者的瘢痕疙瘩相關癥狀都獲得了明顯改善，僅3例患者出現復發，表明放射治療對復發性瘢痕疙瘩也具有確切療效。

放療與其他治療方法聯合應用也是近年的研究熱點之一。Bu等[22]的一項自身對照前瞻性研究采用光動力療法(PDT)、手術和淺層X射線放療相結合，將10例患者的10處瘢痕平均分為兩組：PDT+手術放療組和手術放療組，20個月的隨訪發現，聯合PDT治療能顯著改善瘢痕疙瘩的體積和顏色，治療效果優于手術后放療組。

2 最新治療進展

2.1 激光

自1983年Castro等首先應用釔鋁石榴石(Nd∶YAG)激光治療瘢痕后，發現激光能對病理性瘢痕起到有效防治作用。目前常用的激光治療主要分為剝脫性激光和非剝脫性激光。剝脫性激光主要包括CO2激光和Er激光等；非剝脫性激光主要包括脈沖染料激光(Pulsed dye laser，PDL)、Nd∶YAG激光和半導體激光等。

激光治療安全有效，但單獨使用激光治療復發率較高[23]，現多采用聯合治療。CO2激光輔助外用藥物導入是一種應用廣泛的聯合治療方法，能夠促進透皮給藥的吸收，導入的藥物包括曲安奈德及5-FU等。Artzi等[24]的一項回顧性研究對7名瘢痕疙瘩患者分別進行了8次CO2激光治療后輔助外用曲安奈德及5-FU，治療后所有患者的VSS及VAS評分均獲得了顯著改善。最新研究發現，激光對于感染性瘢痕疙瘩也有應用價值。Li等[25]的一項前瞻性研究利用1 470 nm半導體激光治療感染性瘢痕疙瘩，治療后患者的感染頻率和瘢痕血供顯著降低，疼痛、瘙癢及生活質量顯著改善。激光對瘢痕形成還有一定的預防作用。Zhang等[26]在拆線后1周開始對18例患者的手術瘢痕進行早期CO2激光治療，均獲得顯著改善。

多種激光聯合應用是近年來的研究方向之一。Lei等[27]利用超脈沖點陣CO2激光結合CO2點陣激光治療增生性瘢痕，治療后患者總體滿意率達92%。Ouyang等[28]通過一項RCT試驗探究PDL聯合CO2激光治療的效果，發現聯合治療較單純PDL治療的效果更佳。激光與其他治療方法聯合應用的研究也有不少報道。Onur等[29]對288例患者的燒傷瘢痕及瘢痕疙瘩采用非剝脫性點陣激光聯合顯微脂肪移植注射治療，5～7個療程后瘢痕質地、硬度和顏色均有明顯改善，取得了滿意的療效，該研究的循證醫學等級為4。PDT(光動力療法)也是近年來研究較多的針對病理性瘢痕的新型治療方法，治療過程包括3個基本要素：光敏劑5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)、激光照射和活性氧(ROS)的產生[30]。PDT具有選擇性高和副作用小的優點，也可與其他治療方法聯合使用以降低復發率。由此可見，聯合治療是目前主流的治療選擇，能更有效地改善癥狀并降低復發風險。

2.2 A型肉毒毒素(BTA)

BTA是由肉毒桿菌產生的一種神經毒素，常用于斜視、瞼痙攣的治療以及去除皮膚皺紋等，近年來開始應用于病理性瘢痕的治療，對瘢痕外觀改善有顯著作用。Shaarawy等[31]的一項RCT研究將24名瘢痕疙瘩患者隨機分為兩組，A組每4周進行1次病灶內糖皮質激素注射，共6次；B組每8周進行1次病灶內5 U/cm3BTA注射，共3次。治療結束后兩組瘢痕疙瘩體積分別下降82.7%和79.2%，瘢痕硬度、厚度、泛紅程度均較治療前有明顯改善，兩組無統計學差異。但B組在瘙癢、疼痛等癥狀方面的改善較A組更為明顯，且A組有3人出現皮膚萎縮和毛細血管擴張。

在病理性瘢痕的預防方面，BTA也具有應用價值。研究表明，面部手術后早期局部BTA注射能夠使手術瘢痕更窄更平整[32-33]。Meta分析結果顯示，與未采用BTA治療的對照組相比，實驗組患者的VSS評分、視覺模擬量表(VAS)評分以及術后瘢痕寬度的改善均更為明顯，患者滿意度也更高[34]。

此外，BTA還可與糖皮質激素聯合應用，Gamil等[35]的研究表明，病灶內局部糖皮質激素與BTA聯合應用，在改善瘢痕疙瘩厚度和面積方面明顯優于單獨應用糖皮質激素或BTA。BTA與糖皮質激素注射治療相比，具有療效確切且無顯著副作用的優點，對于糖皮質激素治療副作用明顯或不能使用糖皮質激素治療的患者，BTA治療有望成為一種替代治療方案。與激光治療相比，BTA治療次數相對較少，可降低患者治療費用。與手術治療相比，BTA治療費用低，治療后的護理也較簡便。鑒于上述研究結果，BTA有望作為病理性瘢痕的一種新型治療方案獲得臨床的廣泛應用。

2.3 自體脂肪移植

自體脂肪移植可用于改善皮膚的外觀并填充局部凹陷性畸形，還可加速局部血管重建和減少纖維化[36]。脂肪源性干細胞具有促血管生成和抗凋亡的特性，能促進創傷愈合、軟組織修復和瘢痕重塑[37]。自體脂肪移植在治療萎縮性瘢痕方面已有較多研究和臨床應用[38]，近年來發現其在病理性瘢痕的治療方面也有一定價值。Chen等[39]對裸鼠增生性瘢痕模型的研究發現，經乳糜脂肪移植治療后，瘢痕的重量與對照組相比顯著減輕。Wang等[40]針對兔耳增生性瘢痕的研究顯示，瘢痕內注射脂肪干細胞膠(SVF-gel)可修復皮下脂肪組織，降低巨噬細胞和肌成纖維細胞水平，從而改善瘢痕厚度。

Xu等[41]對80例患者采用自體乳糜脂肪移植治療手術導致的增生性瘢痕，瘢痕厚度、顏色及彈性均獲得了明顯改善，且瘢痕組織中的成纖維細胞數量和密度明顯下降，Ⅲ型膠原的形態也趨于正常。Fredman等[42]對2例增生性瘢痕患者采用PDL與CO2激光聯合脂肪移植治療，患者的疼痛癥狀獲得了顯著改善。Meta分析表明，自體脂肪移植可明顯改善皮膚彈性、色素沉著、瘢痕的厚度和緊張度、疼痛及組織缺損等問題[43]。上述研究顯示了自體脂肪移植在治療病理性瘢痕，尤其是恢復外觀方面的非常廣闊的應用前景。但目前將其用于瘢痕疙瘩治療的研究較少。

3 基礎研究進展

研究發現，瘢痕疙瘩患者體內的循環免疫復合物和細胞水平相較于正常人群明顯升高[44]。因此，免疫療法在瘢痕疙瘩的治療中具有廣闊的前景。目前，已有臨床試驗報道的藥物有他克莫司、咪喹莫特和干擾素(IFN)等[45]。他克莫司是一種神經鈣調蛋白抑制劑以及免疫抑制劑，在體外試驗中能夠抑制TGF-β1誘導的成纖維細胞增殖[46]。咪喹莫特是一種Toll樣受體激動劑，5%咪喹莫特乳膏在瘢痕疙瘩的治療方面具有免疫反應調節劑的作用[47]。

基因療法是另一研究方向，目前發現有兩種基因可能具有治療價值。一種是CDglyTK雙自殺基因，由與腺苷激酶相連的胞嘧啶脫氨酶組成，能夠將5-氟胞嘧啶和更昔洛韋轉化為有毒代謝物。當瘢痕疙瘩成纖維細胞被表達CDglyTK的重組腺病毒感染后，再用5-氟胞嘧啶和更昔洛韋治療，細胞凋亡作用將顯著提升[48]。另一種是表達松弛素的復制不全的dl-lacZ-RLX-RGD腺病毒，當瘢痕疙瘩成纖維細胞感染后，其Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原的mRNA表達分別降低了28%和59%[45]。表觀遺傳學方面，非編碼RNA如miRNA和lncRNA等也對于瘢痕疙瘩的治療有一定意義。一項miRNA微陣列分析發現，與正常成纖維細胞相比，瘢痕疙瘩成纖維細胞中miR-196a表達明顯下降，當miR-196a過表達或敲除時，瘢痕疙瘩成纖維細胞分泌的Ⅰ/Ⅲ型膠原分別呈下降和上升趨勢[49]。

4 小結

目前，病理性瘢痕尚無能夠取得滿意療效的單一治療方法，綜合治療仍是臨床首選。近年來，壓迫治療、硅膠制劑、糖皮質激素、抗腫瘤藥物、手術和放療等傳統療法有一些新進展，新興治療方法(如激光、BTA、自體脂肪移植等)也逐漸獲得了廣泛應用，簡便易行、療效滿意的治療方法將是病理性瘢痕治療的重要研究方向。病理性瘢痕的藥物治療目前仍相對缺乏，開發改善患者體質、抑制病理性瘢痕生長的口服藥物是研究方向之一。病理性瘢痕與遺傳因素、人種、膚色和血型等有著密切的關聯，提示基因治療具有重要意義。此外，大量研究顯示病理性瘢痕與免疫因素有密切關系，故免疫治療也是一個重要方向。針對病理性瘢痕的研究具有重要的意義，基因工程和生物工程等的發展可能帶來新的突破，造福更多的患者。