膿毒癥相關凝血功能障礙對膿毒癥患者預后的評估價值

謝醒文，楊振寧，葛 鑫，白小翠，韓小琴

0 引 言

膿毒癥是臨床常見的危重癥，及時診斷和治療對改善膿毒癥患者預后至關重要，早期的抗生素使用和其他集束化治療能改善患者的預后[1-2]。膿毒癥常常可導致多器官功能不全[3]，凝血功能障礙是膿毒癥患者常見的并發癥，且和患者的預后密切相關[4]。膿毒癥患者早期的凝血激活和后續的血栓形成是由多種原因導致的，激活的單核細胞和內皮細胞過表達組織因子，可導致凝血的激活[5]；另外，內皮細胞相關的抗凝通路(如蛋白C系統)被膿毒癥時的促炎因子所抑制，導致纖維蛋白的產生增加和降解減少，凝血的激活和纖維蛋白降解減少導致微循環血栓形成，從而出現組織缺血和器官功能障礙，到目前為止，針對膿毒癥相關的凝血功能障礙的治療未能明顯改善預后[6-7]。早期識別膿毒癥相關的凝血功能障礙，了解凝血功能障礙對患者預后的影響，對判斷患者病情嚴重程度和及時治療至關重要。當患者診斷為彌散性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)時，往往病情已經非常嚴重，對改善患者預后幫助有限。膿毒癥相關凝血功能障礙(sepsis-associated coagulopathy，SAC)可用來反映重癥感染患者的凝血功能障礙程度，SAC由國際標準化比值(international normalized ratio，INR)和血小板計數組成[8]，SAC計算簡單，所需參數在臨床上較易獲得，可重復性強。本研究以膿毒癥患者為研究對象，評價SAC預測膿毒癥患者的病情嚴重程度和預后的價值，為判斷膿毒癥患者的預后提供理論基礎。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2014年6月至2017年6月入住我院急診重癥監護病房(emergency intensive care unit，EICU)膿毒癥患者的臨床資料。入選標準：患者入院時即診斷為膿毒癥，膿毒癥診斷標準為2016 年歐洲重癥醫學會與美國重癥醫學會聯合發布的膿毒癥診斷標準3.0[9]：①患者存在感染；②序貫器官功能衰竭評分(sequential organ failure assessment，SOFA)大于2分。排除標準：①入科前即存在凝血功能障礙性疾病，如血友病、血小板減少性紫癜等；②住院時間少于24 h的患者。2014年6月至2017年6月間，我院EICU共收治2769例患者，共有258例患者診斷為膿毒癥，膿毒癥發病率約為9.3%，其中有4例患者既往存在凝血功能障礙，入科時血小板計數低于正常水平，另有8例患者在入院24 h內死亡，根據入選標準和排除標準，共有246例患者入選本研究。

1.2方法根據INR和血小板計數將膿毒癥患者分為無SAC和輕度SAC、中度SAC、重度SAC四組，取住院期間INR和血小板計數的最差值來確定SAC嚴重程度，見表1。統計入院時患者的性別、年齡、基礎疾病、急性生理與慢性健康Ⅱ(APACHE Ⅱ)評分及住院病情等，比較各組患者上述指標之間的差異，計算患者住院期間的中國彌散性血管內凝血診斷積分(Chinese DIC scoring，CDS)[10]，評價SAC嚴重程度和APACHE Ⅱ評分、CDS間的相關性，同時比較各組患者預后指標間的差異，預后指標包括住院病死率、住EICU時間和EICU費用。

表1 膿毒癥相關凝血功能障礙(SAC)病情嚴重程度的定義

指標輕度SAC中度SAC重度SAC國際標準化比值(INR)1.2～1.41.4～1.6>1.6血小板計數(1000/μL)100～15080～100<80

2 結 果

2.1 各組患者基本情況比較根據SAC嚴重程度定義，127例(51.6%)患者無SAC，24例(9.8%)輕度SAC，54例(22.0%)中度SAC，41例(16.7%)重度SAC。各組患者在年齡、性別、基礎疾病和住院期間使用機械通氣方面差異無統計學意義(P>0.05)，SAC越嚴重，入科時APACHE Ⅱ評分及CDS越高(P<0.05)，血管活性藥物的使用越多(P<0.001)，見表2。

2.2SAC分組與APACHE Ⅱ評分、CDS的相關性分析使用秩相關評價SAC分組和APACHE Ⅱ評分、CDS間的關系顯示，SAC分組與APACHE Ⅱ評分和CDS呈正相關，相關系數分別為0.712和0.685(P<0.001)。

2.3各組患者的預后情況比較SAC的嚴重程度和患者的預后密切相關，SAC越嚴重，患者的住院病死率越高，住EICU時間越長，住EICU費用越高，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表2 不同膿毒癥相關凝血功能障礙(SAC)嚴重程度患者基本情況比較

項目無SAC組(n=127)輕度SAC組(n=24)中度SAC組(n=54)重度SAC組(n=41)P值年齡(歲)61±8.3268±6.3672±7.6264±9.730.132男性[n(%)]56(44.1)12(50.0)30(55.6)26(63.4)0.457APACHEⅡ評分14.3±2.815.6±2.519.2±2.122.3±3.50.026CDS1.2±0.33.6±0.76.9±1.610.2±2.9<0.001基礎疾病[n(%)] 高血壓病26(20.5)6(25.0)9(16.7)11(26.8)0.452 糖尿病42(33.1)7(29.2)15(27.8)15(36.7)0.326 心力衰竭10(7.9)3(12.5)6(11.1)4(9.8)0.653 慢性阻塞性肺疾病15(11.8)5(20.8)10(18.5)8(19.5)0.832 慢性腎功能不全17(13.4)3(12.5)8(14.8)3(7.3)0.236 肝硬化3(2.4)2(8.3)6(11.1)7(17.1)0.431使用血管活性藥[n(%)]70(55.1)15(62.5)39(72.2)33(80.5)<0.001機械通氣[n(%)]65(51.2)17(70.8)36(66.7)37(90.0)0.147

APACHE Ⅱ: 急性生理與慢性健康Ⅱ評分;CDS:中國彌散性血管內凝血診斷積分

表3 不同膿毒癥相關凝血功能障礙(SAC)嚴重程度患者的預后情況比較

指標無SAC組(n=127)輕度SAC組(n=24)中度SAC組(n=54)重度SAC組(n=41)P值住院病死率(%)30(23.6)6(25.0)22(40.7)22(53.7)0.031住EICU時間(d)5.2±1.36.1±1.77.3±3.68.5±3.80.011住EICU費用(萬元)6.3±1.47.2±2.49.1±3.711.7±5.20.005

3 討 論

膿毒癥是重癥監護病房的常見疾病，具有發病率高、預后差的特點。膿毒癥時的大量炎性介質及細胞因子的激活和釋放、內皮系統的破壞均可導致患者凝血功能紊亂，大量微血栓形成，微循環障礙，進而導致多臟器功能不全[11]。膿毒癥相關的凝血功能紊亂嚴重影響患者預后，及時正確地評估膿毒癥患者合并的凝血功能紊亂，對改善患者預后有重要幫助。

本研究回顧性分析我院EICU膿毒癥患者的臨床資料，將患者分為無SAC、輕度SAC、中度SAC和重度SAC四組，評價SAC嚴重程度和膿毒癥患者預后的關系。結果表明SAC與APACHE Ⅱ的具有良好的相關性，SAC能在一定程度上預測膿毒癥患者的病情嚴重程度和預后，SAC越嚴重，膿毒癥患者的病死率越高。

DIC是膿毒癥患者死亡的獨立危險因素[12]。DIC表現為全身凝血及纖溶的嚴重紊亂，最終導致患者出現廣泛的出血和多臟器功能不全[13]。既往研究表明，膿毒癥患者DIC的發生率為30%～59%，DIC是膿毒癥的晚期并發癥，膿毒癥患者合并DIC時死亡率極高，可達28%～43%[14]。用DIC來預測膿毒癥患者的預后具有滯后性的缺點，SAC由INR和血小板計數組成，當患者被診斷為膿毒癥時即可進行SAC嚴重程度分級，本研究表明，SAC分級越高的患者病死率越高，同時住ICU時間和花費也越大，所以，與DIC的診斷相比，SAC更具有預測患者預后的價值。

APACHEⅡ評分是常用的預測危重病患者預后的評分方法，APACHE Ⅱ評分預測患者的病死率準確率可達86%[15]，計算APACHE Ⅱ評分所需參數較多，當患者既往病史不詳時，不能準確計算APACHE Ⅱ評分，SAC只需INR和血小板計數，所需參數較少，參數容易獲得。本研究表明，SAC和APACHE Ⅱ評分具有良好的相關性，相關系數為0.712，SAC在一定程度上代替APACHE Ⅱ評分來預測患者的預后。2017年中華醫學會血液學分會血栓與止血學組發布了中國彌散性血管內凝血診斷積分系統(Chinese DIC scoring system，CDSS)[10]，本研究計算患者的CDS，研究SAC嚴重程度和CDS間的相關，結果表明兩者具有良好的相關性，相關系數為0.685。

同時，在本研究中，SAC越嚴重，患者在住院過程中血管活性藥物的概率就越大，重癥SAC患者血管活性藥物使用率為80.5%，對于膿毒癥患者來說，血管活性藥物使用劑量越大，預后越差[16]，從這方面來講，SAC也能在一定程度上反映膿毒癥患者的預后。

本研究中，SAC由患者入科時的INR和血小板計數組成。膿毒癥患者經常合并血小板計數的減少，合并血小板計數減少時，患者出血風險明顯增加，膿毒癥患者血小板減少的原因是多方面的，膿毒癥時，血小板的生存減少和消耗增多是血小板減少的重要原因，內皮細胞對血小板的隔離作用也在血小板減少中發揮一定的作用[17]。同時，血小板可以直接與病原微生物結合，也可通過血清蛋白與病原微生物間接結合，從而發揮重要的固有免疫作用[18]。既往研究表明，當膿毒癥患者的血小板低于基礎值的50%或血小板減少超過4 d，患者的病死率增加4至6倍[19]，血小板減少是膿毒癥患者死亡的獨立危險因素[20]。INR也與膿毒癥患者的預后存在相關性，膿毒癥診斷標準3.0也將INR作為膿毒癥的診斷標準之一。本研究將INR和血小板計數結合起來，組成SAC分級，用于預測膿毒癥患者的預后，結果表明，SAC分級越嚴重，膿毒癥患者的死亡率越高。

本研究結果對于其他膿毒癥相關凝血功能障礙的研究也有一定的幫助，對于致力于改善膿毒癥合并凝血功能障礙患者預后的研究來說，選擇可能發生凝血功能障礙的研究對象至關重要，在本研究中，SAC在臨床上簡單易行，能很好地預測患者的死亡率，特別是中重度SAC患者具有較高的死亡率，在以膿毒癥導致的嚴重凝血功能障礙的前瞻性研究中，本研究中提供的SAC可為這類研究提供入組標準。

總之，本研究回顧性分析我院EICU膿毒癥患者的臨床資料，根據入科時的INR和血小板計數來確定患者的SAC診斷，結果表明：SAC與APACHE Ⅱ評分具有良好的相關性，SAC能在一定程度上預測膿毒癥患者的病情嚴重程度和預后，SAC可為判斷膿毒癥患者的預后提供理論基礎。