美托洛爾聯(lián)合治療慢性腎臟疾病預(yù)后不良與IL-6、RDW及高尿酸血癥的相關(guān)性分析

王麗媛，徐潔，唐小鐵，于洋，孫唯言，戚婷

慢性腎臟疾病(CKD)是臨床繼發(fā)性和原發(fā)性等多種腎臟疾病繼續(xù)發(fā)展的轉(zhuǎn)歸，是難以維持機(jī)體平衡的一種臨床綜合征[1]。調(diào)查研究顯示，CKD在我國(guó)的發(fā)病率在10%左右，其危害程度僅次于心臟病、腫瘤等疾病，逐漸成為威脅人們生命健康的第三大疾病[2]。從發(fā)病進(jìn)程方面來(lái)講，其疾病發(fā)展可緩慢，也可急速進(jìn)行性惡化，病情發(fā)展既有“可逆性”，又有“不可逆性”發(fā)展。另外，我國(guó)CKD患者>70%存在高血壓，且CKD患者的血壓與其疾病進(jìn)展、惡化為終末期腎病關(guān)系密切[3-4]。目前對(duì)于CKD患者血壓控制也是重要的治療手段，在聯(lián)合用藥過(guò)程中，β受體阻滯劑具有較好的降壓效果。近年研究顯示，CKD患者腎小球和腎小管間質(zhì)細(xì)胞病理?yè)p傷與IL-6等細(xì)胞因子關(guān)系密切，另外高尿酸血癥在CKD疾病的發(fā)展及預(yù)后中起著重要的作用[5-6]。據(jù)報(bào)道，紅細(xì)胞分布寬度(RDW)水平對(duì)心力衰竭、心房顫動(dòng)、外周動(dòng)脈疾病、缺血性腦血管疾病及急性冠狀動(dòng)脈綜合征的不良結(jié)局具有較好的預(yù)測(cè)效果，另外與慢性腎臟疾病患者的預(yù)后不良及死亡風(fēng)險(xiǎn)也存在顯著的相關(guān)性[7]。故本研究分析美托洛爾聯(lián)合治療的慢性腎臟疾病預(yù)后不良與IL-6、RDW及高尿酸血癥的相關(guān)性，為其臨床診治提供參考，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年8月—2018年1月武漢科技大學(xué)附屬普仁醫(yī)院腎內(nèi)科收治慢性腎臟疾病患者200例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各100例。2組患者的性別、年齡、病程、BMI、原發(fā)病、吸煙、飲酒史及CKD分期等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。觀察組再根據(jù)患者預(yù)后情況，將其分為預(yù)后不良亞組(n=28)和預(yù)后良好亞組(n=72)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合“中國(guó)腎臟疾病高尿酸血癥診治的實(shí)踐指南”中關(guān)于CKD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；②所有CKD患者處于G2～G4分期；③所有患者神志清晰且具有一定程度的語(yǔ)言表達(dá)能力。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①入組前進(jìn)行免疫抑制劑及激素治療者；②妊娠、哺乳期患者；③合并嚴(yán)重的惡性腫瘤、系統(tǒng)性疾病者；④合并嚴(yán)重糖尿病并發(fā)癥及急性心力衰竭者；⑤合并嚴(yán)重的免疫性疾病、呼吸系統(tǒng)疾病者；⑥合并嚴(yán)重的酸堿及水電解質(zhì)紊亂；⑦接受腎臟或透析移植者；⑧短時(shí)間內(nèi)隱性或顯性感染者；⑨依從性差，中途退出者。

表1 2組患者基線資料比較

1.3 治療方法 2組患者均給予常規(guī)治療，包括碳酸氫鈉維持電解質(zhì)酸堿平衡、促紅細(xì)胞生成素糾正貧血、低鹽低蛋白飲食及維持尿酸平衡等。觀察組在上述治療的基礎(chǔ)上外加美托洛爾(阿斯利康制藥有限公司)降壓治療。4周1個(gè)療程，連續(xù)治療6個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 血清炎性因子水平測(cè)定： 于治療前后抽取患者清晨空腹肘靜脈血5 ml，離心分離得血清，冰箱-75℃條件下保存，待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定白細(xì)胞介素(IL-6、IL-8)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，試劑盒購(gòu)于上海喬羽生物科技有限公司，操作方法嚴(yán)格按照說(shuō)明書執(zhí)行。

1.4.2 外周血RDW水平測(cè)定：采用全自動(dòng)血細(xì)胞檢測(cè)儀(HF-3800，濟(jì)南正榮醫(yī)療器械有限公司)對(duì)外周血RDW水平進(jìn)行測(cè)定。

1.4.3 血清尿酸、尿蛋白及GFR水平測(cè)定：上述血清采用尿酸酶法測(cè)定血清尿酸水平，雙血漿法測(cè)定腎小球?yàn)V過(guò)率 (GFR)，散色比濁法測(cè)定24 h尿蛋白含量。

1.4.4 記錄預(yù)后情況： 隨訪1年，記錄所有患者M(jìn)ACE事件發(fā)生情況，包括心源性猝死、需要處理的心律失常、急性心肌梗死、心絞痛及急性心力衰竭等[9]。

2 結(jié) 果

2.1 2組血清IL-6、IL-8及TNF-α水平比較 與治療前比較，2組患者治療后血清IL-6、IL-8及TNF-α水平均降低，且觀察組較對(duì)照組降低更顯著(P<0.01)，見(jiàn)表2。

表2 2組患者治療前后血清IL-6、IL-8及TNF-α水平比較

2.2 2組血清尿酸、24 h尿蛋白及GFR水平比較 與治療前比較，治療后2組血清尿酸、24 h尿蛋白水平均降低，GFR均升高，且觀察組患者改善較對(duì)照組更為顯著(P<0.01)，見(jiàn)表3。

表3 2組患者治療前后血清尿酸、24 h尿蛋白及GFR水平比較

2.3 2組RDW及MAP水平比較 與治療前比較，治療后2組患者RDW及MAP水平均降低，且觀察組降低較對(duì)照組更顯著(P<0.01)，見(jiàn)表4。

表4 2組患者治療前后RDW及MAP水平比較

2.4 預(yù)后情況比較 隨訪1年中，觀察組中預(yù)后不良有28例，心源性猝死2例，需要處理的心律失常3例，急性心肌梗死15例，心絞痛5例，急性心力衰竭3例。與預(yù)后良好亞組比較，預(yù)后不良亞組患者的尿酸、IL-6、RDW水平明顯降低，GFR水平明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表5。

2.5 慢性腎臟疾病預(yù)后不良與血清IL-6、RDW及高尿酸血癥相關(guān)性分析 經(jīng)Pearson法相關(guān)性分析顯示，美托洛爾聯(lián)合治療的慢性腎臟疾病預(yù)后不良與GFR水平呈正相關(guān)，與IL-6、RDW及尿酸水平呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，見(jiàn)表6。

3 討 論

研究顯示，大部分CKD患者均合并有不同程度的高血壓，同時(shí)在疾病發(fā)展及治療過(guò)程中，其血壓很難控制到預(yù)期最佳水平[10]。經(jīng)過(guò)有效的腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)抑制及容量負(fù)荷糾正后，患者血壓水平仍然未得到較好的控制，此時(shí)應(yīng)考慮對(duì)機(jī)體交感神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行干預(yù)[11]。激活CKD患者交感神經(jīng)系統(tǒng)的機(jī)制包括在腎組織損傷刺激下的腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)激活及下丘腦調(diào)節(jié)中樞兒茶酚胺的增加等[12]。當(dāng)機(jī)體交感神經(jīng)過(guò)度興奮后，會(huì)一定程度促進(jìn)心肌重塑、腎組織損傷加重、心腦血管病風(fēng)險(xiǎn)增加及血壓升高等[13]。因此患者交感神經(jīng)過(guò)度興奮是并發(fā)高血壓的重要病因。對(duì)CKD患者交感神經(jīng)系統(tǒng)活性進(jìn)行有效控制可以較好地控制患者血壓，減輕對(duì)靶器官的過(guò)度損傷，降低CKD患者心腦血管疾病發(fā)生的幾率，改善預(yù)后[14]。本研究結(jié)果提示，經(jīng)美托洛爾治療的CKD患者相關(guān)指標(biāo)改善較好，血壓得到較好控制。這可能是由于美托洛爾是一種選擇性β1受體阻滯劑，可對(duì)交感神經(jīng)系統(tǒng)的過(guò)度激活進(jìn)行有效控制，同時(shí)還可通過(guò)選擇性阻滯β1受體密度來(lái)有效緩解心臟的自主竇性心律和異位起搏點(diǎn)，控制患者血壓，減少對(duì)相關(guān)靶器官的損傷，改善預(yù)后[15]。

表5 預(yù)后良好和預(yù)后不良患者治療后相關(guān)指標(biāo)比較

表6 慢性腎臟疾病預(yù)后不良與血清IL-6、RDW及高尿酸血癥相關(guān)性分析

近年研究顯示，慢性炎性反應(yīng)狀態(tài)是除肥胖、高血壓、高血糖外，影響CKD患者預(yù)后狀態(tài)的重要影響因素，這種炎性反應(yīng)狀態(tài)可以通過(guò)各種途徑調(diào)控CKD疾病的發(fā)展，同時(shí)可引起患者出現(xiàn)一定程度的營(yíng)養(yǎng)不良[16]。另外，這種慢性炎性反應(yīng)狀態(tài)可以一定程度促使患者血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)功能及血清脂蛋白變化，影響預(yù)后[17]。這種炎性反應(yīng)并不是由外源性病毒、細(xì)菌及真菌引起的，而是由于機(jī)體在受到相關(guān)抗原刺激以后，單核/巨噬細(xì)胞系統(tǒng)和淋巴細(xì)胞被激活，IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子被釋放，其會(huì)加重?fù)p傷患者腎臟，形成一種持續(xù)性的微炎性反應(yīng)狀態(tài)，進(jìn)一步釋放IL-6，促進(jìn)腎功能損傷[18-19]。本研究結(jié)果顯示，IL-6水平與其預(yù)后呈現(xiàn)一定程度負(fù)相關(guān)，這可能是因?yàn)檠錓L-6可對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)沉淀、足細(xì)胞增殖、腎小管間質(zhì)細(xì)胞及腎小球系膜細(xì)胞進(jìn)行刺激，最終引發(fā)CKD不斷發(fā)展惡化，加重預(yù)后不良[20]。人體血尿酸的升高可以逐漸引發(fā)慢性腎病，經(jīng)典環(huán)孢素實(shí)驗(yàn)顯示，與單純環(huán)孢素喂養(yǎng)大鼠比較，模型組大鼠的腎功能損傷更為嚴(yán)重，其體內(nèi)尿酸水平降低，腎小球?yàn)V過(guò)率升高，故而血尿酸水平是引發(fā)CKD患者疾病發(fā)展惡化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與其預(yù)后不良呈現(xiàn)顯著相關(guān)性[21-22]。本研究結(jié)果顯示，RDW與其預(yù)后不良呈現(xiàn)一定正相關(guān)。這可能是由于RDW可對(duì)外周血循環(huán)中血細(xì)胞異質(zhì)性指標(biāo)進(jìn)行有效反映，主要用于臨床多種類型貧血的鑒別，可對(duì)紅細(xì)胞的存活和生存產(chǎn)生間接或者直接性的影響，升高RDW水平，進(jìn)而加重CKD的病理生理過(guò)程，與患者預(yù)后具有一定的相關(guān)性[23-24]。

綜上所述，經(jīng)美托洛爾治療的慢性腎臟疾病預(yù)后不良與GFR水平呈正相關(guān)，與IL-6、RDW及尿酸水平呈負(fù)相關(guān)，對(duì)慢性腎病患者的預(yù)后診斷具有一定的參考價(jià)值。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

王麗媛、徐潔：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過(guò)程，撰寫論文;唐小鐵：提出研究思路，論文審核;于洋、戚婷：實(shí)施研究過(guò)程，資料搜集整理，論文修改;孫唯言：實(shí)施研究過(guò)程，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析