膈下逐瘀湯聯合替羅非班對急性心肌梗死患者PCI術后高凝狀態及超聲心動圖參數的影響

史亮，原斌，蔡曉慶，張鵬

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)的治療主要依賴于經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)術，其能快速開通閉塞血管，恢復血流灌注，控制臨床癥狀，促進預后改善，但手術會破壞血管內皮，暴露粥樣硬化斑塊，激活凝血系統，再次形成血栓，阻塞血管[1-2]。替羅非班作為血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa拮抗劑，可抑制血栓形成，改善患者高凝狀態，恢復缺血再灌注[3]。隨著中醫對AMI研究的不斷深入，中西醫結合治療成為當前研究熱點。中醫學認為，AMI是由飲食不節、思慮過度、外邪侵襲、勞逸失度、臟腑虛弱引起的氣滯、熱結、血瘀、寒凝、痰飲，治療當以化瘀止痛、行氣活血為主。膈下逐瘀湯出自《醫林改錯》，具有破癥消結、活血逐瘀之功，主治血瘀氣滯病癥。相關研究指出，高遷移率族蛋白1(HMGB1)、血管細胞黏附分子-1(sVCAM-1)等炎性因子可促進血小板聚集，增加血液黏稠度，加重心肌缺血再灌注[4-5]。鑒于此，本研究選取129例AMI行PCI術后患者，從炎性因子、高凝狀態及超聲心動圖參數方面，探討替羅非班聯合膈下逐瘀湯的療效，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年6月—2019年6月中國人民解放軍聯勤保障部隊940醫院心血管內科收治的AMI患者129例，按照隨機數字表法，分為對照A組、對照B組、聯合組各43例。3組性別、年齡、梗死部位、合并疾病、美國紐約心臟病學會(NYHA)分級、吸煙史等資料比較差異無統計學意義，具有可比性(P>0.05)，見表1。本研究經醫院倫理委員會審核批準，患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 選擇標準 (1)納入標準:①西醫標準符合《內科學》第8版診斷標準[6]：發病至治療時間不足12 h，胸痛時間超過30 min，心電圖檢查結果顯示2個導聯ST段抬高，肌酸激酶同工酶(CK-MB)>26 mmol/L；②中醫標準符合《中醫病證診斷療效標準》診斷標準[7]：主癥，胸部絞痛、刺痛、憋悶；次癥，面色蒼白、倦怠少言、頭暈乏力、心悸氣短；舌脈，舌淡紫、脈細澀；③具備明確PCI術指征；④18歲≤年齡≤70歲；⑤NYHA分級Ⅱ～Ⅳ級。(2)排除標準：①凝血功能異常；②對研究藥物不耐受；③肝、腎等臟器功能不全；④伴出血史；⑤近3個月接受抗血栓治療；⑥精神疾病；⑦原發性血小板計數減少；⑧未完成研究。

表1 3組臨床資料比較 [例(%)]

1.3 治療方法 3組均行PCI術，術后給予抗血小板聚集、抗凝、吸氧、糾正酸堿及水電解質失衡、利尿等常規治療。術后當天，對照A組給予替羅非班(武漢武藥制藥有限公司)，靜脈注射10 μg/kg，隨后以0.15 μg·kg-1·min-1速度持續靜脈滴注36 h。對照B組給予膈下逐瘀湯，組方：赤芍15 g，香附15 g，牡丹皮15 g，延胡索15 g，川芎15 g，當歸15 g，烏藥15 g，枳殼10 g，桃仁10 g，五靈脂10 g，紅花10 g，甘草5 g。于醫院煎藥室煎煮，取上述藥物放入1 000 ml冷水中煎煮，取汁450 ml，150 ml/次，3次/d，治療時間為4周。聯合組給予膈下逐瘀湯+替羅非班，膈下逐瘀湯用法用量同對照B組，替羅非班用法用量同對照A組。

1.4 觀察指標與方法 (1)超聲心動圖參數指標檢測：3組治療前、治療4周后應用PhihpsSo-nos5500型彩色超聲心動圖檢測舒張早期/舒張晚期最大血流速度(E/A)、左心室射血分數(LVEF)、左室收縮末期內徑(LVESD)。(2)最大血塊強度(MA)、凝固時間(K)、凝血綜合指數(CI)測定：3組治療前、治療4周后清晨，抽取空腹肘靜脈血4 ml，分為2份，各2 ml，1份行肝素抗凝處理，選用美國血液技術公司生產TEG5000血栓彈力儀自動記錄血栓彈力圖，當檢測出血栓最大幅度值后繼續描記30 min后結束，獲取MA、K、CI。(3)血清HMGB1、sVCAM-1、IL-6水平檢測：上述另1份血液樣本行離心處理，3 000 r/min，離心10 min，取上清液，保存于-70℃冰箱。以酶聯免疫吸附法(ELISA)測定血清sVCAM-1、HMGB1、白介素-6(IL-6)水平。試劑盒購自上海晶抗生物工程有限公司，參照試劑盒說明書操作。(4)記錄3組不良反應發生率，包括惡心、頭痛、出血等。(5)記錄3組治療期間主要心血管不良事件(MACE)發生率，包含心律失常、心力衰竭、心絞痛等。

1.5 療效評定標準 參照《中醫病證診斷療效標準》對治療前后胸痛、氣短、心悸等中醫證候進行評分，根據嚴重程度分級，0分為正常，2分為輕度，4分為中度；6分為重度，上述癥狀得分相加為每個患者中醫證候積分。療效指數=(治療前分值-治療后分值)/治療前分值×100%。療效指數≥70%為顯效，療效指數30%～69%為有效，療效指數≤29%為無效，總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

2 結 果

2.1 3組療效比較 治療4周后聯合組治療總有效率為93.02%，高于對照A組的67.44%和對照B組的69.77%(P<0.01)，見表2。

表2 3組患者療效指數比較 [例(%)]

2.2 3組超聲心動圖參數指標比較 治療前3組LVEF、E/A、LVESD比較，差異無統計學意義(P>0.05)，治療后聯合組LVEF、E/A高于對照A組、對照B組，LVESD低于對照A組、對照B組(P<0.01)，見表3。

表3 3組患者超聲心動圖參數指標比較

2.3 3組高凝狀態指標比較 治療前3組K、CI、MA水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，治療后聯合組K水平高于對照A組、對照B組，CI、MA水平低于對照A組、對照B組(P<0.01)，見表4。

2.4 3組血清炎性因子指標比較 治療前3組血清sVCAM-1、HMGB1、IL-6水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，治療后3組血清sVCAM-1、HMGB1、IL-6水平均較治療前降低，且聯合組低于對照A組、對照B組(P<0.01)，見表5。

2.5 3組治療期間MACE發生率比較 聯合組治療期間MACE發生率為4.65%，與對照A組13.96%、對照B組6.98%比較，差異無統計學意義(χ2=2.584，P>0.05)，見表6。

表6 3組患者近期MACE發生率比較 [例(%)]

2.6 3組不良反應發生率比較 聯合組不良反應發生率為16.28%，與對照A組11.63%、對照B組4.65%比較，差異無統計學意義(χ2=3.045，P>0.05)，見表7。

表7 3組患者不良反應比較 [例(%)]

3 討 論

隨介入治療技術不斷發展與改進，PCI術已成為臨床治療AMI主要手段，能快速恢復心肌組織細胞血液灌注，預防心功能進一步受損，然而球囊、支架植入會誘發炎性反應，致使冠狀動脈血小板黏附、聚集，形成新的血栓，再次阻塞血管[8-10]。因此，加強AMI患者PCI術后抗炎及抗血小板活性治療，對提高手術效果，改善患者生存質量意義重大[11-13]。

替羅非班為臨床常用抗血小板藥物，可抑制血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體結合纖維蛋白原，阻礙血小板與受損內皮細胞黏附，發揮抗血小板作用[14]。大量研究證實，PCI術后應用替羅非班，能有效恢復心肌灌注，抑制血小板聚集，預防血栓形成[15-16]。但單純西藥治療效果有限，需聯合多種作用機制不同藥物。中西結合治療AMI近年來取得較大進展，現已成為當前研究重點。AMI屬中醫學“真心痛”范疇，最早記錄于《靈樞·厥痛》：“其痛甚，但在心，手足青者，即名真心痛，旦發夕死，夕發旦死。”其病理病機是氣病而致瘀，亦即氣虛血瘀及氣滯血瘀。而PCI術后多為邪實未去，正氣已虛，營衛失調，外邪直中經絡，脈絡瘀阻，氣機郁滯，致水運乏權，血行失暢，從而加劇病情進展。因此，中醫提出以通絡止痛、益氣養陰等法治之。膈下逐瘀湯中紅花、桃仁活血祛瘀，共為君藥；枳殼、香附理氣止痛，五靈脂、當歸活血化瘀，為臣藥，使氣行血活，瘀散痛止，佐以赤芍、牡丹皮發揮清熱活血、涼血散瘀功效；烏藥、延胡索、川芎祛瘀止痛、行氣活血，特別是川芎，不僅具有養血活血功效，更能行血中之氣，增強逐瘀之功；甘草為使藥，能緩和諸藥峻猛之性，并扶助中氣，全方以行氣、活血祛瘀藥物居多，能更好發揮活血逐瘀、破癥消結之功。在此背景下，本研究嘗試將膈下逐瘀湯和替羅非班聯合應用于PCI術后AMI患者，結果發現，聯合組治療總有效率高于對照A組、對照B組(P<0.01)，治療后聯合組LVEF、E/A高于對照A組、對照B組，LVESD小于對照A組、對照B組(P<0.01)，說明替羅非班聯合膈下逐瘀湯具有協同效應，能有效抑制血小板聚集，恢復冠狀動脈血流，減輕心肌再灌注損傷，逆轉心肌重塑，改善心功能，提高治療效果，且具有較高安全性。

表4 3組患者高凝狀態指標比較

表5 3組患者血清炎性因子指標水平比較

AMI發生后，促凝因素占主導，纖溶系統功能較弱，機體呈現高凝狀態[17-18]。PCI術治療后，局部形成大量凝血酶，可刺激血小板，激活凝血系統，導致機體凝血纖溶失衡[19-20]。血栓彈力儀可檢測凝血至纖溶全過程，是當前診斷機體高凝狀態的重要手段。其主要參數K為血細胞凝集成塊形成時間，提示凝血動力狀態；CI主要反映不同條件下整個凝血過程綜合狀態；MA反映已形成凝塊最大硬度及強度[21]。文獻報道，當血液凝固性降低時，MA值減小，K值增加，反之血液凝固性增高[22]。本研究數據顯示，治療后聯合組K水平高于對照A組、對照B組，CI、MA水平低于對照A組、對照B組(P<0.01)，可見替羅非班與膈下逐瘀湯聯合應用抗凝血效果更理想。可能機制為替羅非班能預防血小板聚集所致遠端栓塞，改善微循環障礙，糾正凝血狀態；現代藥理研究提示，五靈脂可減少心肌耗氧量，降低血管阻力，強化纖溶蛋白溶解作用；紅花可通過抑制血小板聚集、降低全血黏度、促進纖溶蛋白溶解等途徑發揮抗凝作用。因此聯合應用可進一步促進病情改善。

PCI術屬于有創操作，對機體損傷較大，可通過刺激氧化應激產物促使炎性因子表達，導致病情進一步惡化[23-24]。IL-6是參與免疫反應、炎性反應的多效性細胞因子，其水平變化與血栓形成、動脈硬化有關[25-26]。sVCAM-1由活化內皮細胞合成分泌，當血管內皮出現炎性反應時，其可誘導單核細胞、中性粒細胞生成，加劇血管損傷，促使病情發展[27]。黃勇等[28]報道，sVCAM-1水平隨AMI患者Killip心功能分級升高而升高。HMGB1為脫氧核糖核酸結合蛋白，鄭海軍等[29]研究發現，HMGB1在AMI患者PCI術后呈高表達。推測原因為，PCI術需植入支架，可破壞血管內皮，導致HMGB1釋放入血。而HMGB1通過多種途徑介導炎性介質分泌，刺激細胞外基質蛋白沉積，參與血管重構，加劇血管內皮損傷，增加MACE發生風險。本研究發現，治療后聯合組血清sVCAM-1、HMGB1、IL-6水平低于對照A組、對照B組(P<0.05)。替羅非班可抑制血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體介導的信號通路活化，減輕血管炎性反應；現代藥理研究提示膈下逐瘀湯中紅花、川芎、五靈脂均具有抗炎作用，當歸有效成分為正丁烯內酯及苯內酯，可通過增強機體免疫功能發揮抗炎作用。聯合應用可產生協同抗炎作用，降低血清sVCAM-1、HMGB1、IL-6水平，加快疾病轉歸。

另有研究指出，PCI術后MACE發生風險與血管內皮功能損傷、炎性因子水平升高密切相關[30]。本研究顯示，聯合組近期MACE發生率低于對照A組、對照B組，推測原因與替羅非班聯合膈下逐瘀湯能減輕血管內皮損傷，降低炎性反應有關，但3組近期MACE發生率比較，差異無統計學意義，可能與本研究樣本量小有關，尚需臨床多中心、多渠道選取樣本，擴大樣本量進行研究證實。

綜上可知，膈下逐瘀湯聯合替羅非班應用于AMI患者PCI術后，可減輕炎性反應，糾正高凝狀態，改善超聲心動圖參數，提高治療效果，且安全性較高。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

史亮:設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫;原斌:設計研究思路，分析試驗數據，審核論文;蔡曉慶:實施研究過程，整理收集資料;張鵬:進行統計學分析