MRP8/14對缺血性心肌病患者心肌存活率的預測價值

王雪，高珩，胡佳文，閆煬，鄧超，鄭小璞

血運重建是急性心肌梗死患者的主要治療方式，然而經血運重建治療的患者術后會出現不同程度的心室重構、心臟擴大，最終發展為缺血性心肌病，有研究顯示，心肌存活率在缺血性心肌病(ischemic cardiomyopathy，ICM)發生發展中占據重要地位，心肌存活率直接影響患者心室重構，其中最重要的機制為炎性反應[1-2]。然而存活心肌的判定不能完全量化，且昂貴，操作時間長[3]。故尋找預測心肌存活率的高特異度和敏感度指標是目前研究熱點。髓系相關蛋白(MRP8/14)是由活化的炎性細胞產生的一種細胞因子，在心肌梗死后炎性早期和炎性遷延過程中其表達水平都有明顯升高，與冠心病預后有關，能夠加速血管損傷[4-9]。MRP8/14表達水平與缺血性心肌病患者心肌存活率的關系目前尚未見報道。本研究以缺血性心肌病患者為研究對象，通過檢測MRP8/14、心肌存活率，初步探討MRP8/14與缺血性心肌病患者心肌存活率的關系，以尋找可以預測缺血性心肌病心肌存活率的新指標，并為揭示缺血性心肌病發生發展機制提供臨床依據，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2014年6月—2017年 4月在西安交通大學第一附屬醫院心血管外科急性心肌梗死并行血運重建患者，隨訪1年發生缺血性心肌病患者59例。入選標準：(1)診斷依據WHO缺血性心肌病的診斷標準，ECG檢查符合心肌缺血改變，心臟彩色超聲符合左心室射血分數(LVEF)≤50%，心肌梗死時間為1年，累及范圍為廣泛前壁；(2)臨床表現為左心和/或全心功能不全；(3)女性左室舒張末期內徑(LVEDD)>50 mm，男性LVEDD>55 mm。排除標準：急性心肌梗死；其他繼發性心肌病；嚴重肝、腎功能不全；慢性胃腸疾病、腫瘤、自身免疫性疾病；嚴重感染性疾病。其中男42例，女17例，平均年齡(65.7±9.4)歲，根據心肌存活率大小分為心肌存活率>10%組(n=27)和心肌存活率≤10%組(n=32)，本研究已通過西安交通大學第一附屬醫院倫理委員會審批，患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 研究方法 采用Philips IE33型超聲診斷儀，應用簡化simpson法測定LVEF，應用M型超聲測量左室舒張末期容積(LVEDV)、左室收縮末期容積(LVESV)、左室舒張末期內徑(LVEDD)、左室收縮末期內徑(LVESD)、心輸出量(CO)等心臟結構和功能指標；使用美國GE公司Infinia Vc Hawkeye4 SPECT/CT顯像系統，囑患者空腹12 h以上，SPECT99Tcm-MIBI和18F-FDG心肌雙核素顯像得出灌注靶心圖，計算灌注異常部位占整個左心室的面積百分比，即灌注異常百分比；按同樣方法得出代謝靶心圖并計算代謝異常百分比；灌注異常百分比與代謝異常百分比相減，即灌注—代謝不匹配百分比，表示心肌存活率。心肌存活率=(心肌灌注顯像評分-存活心肌顯像評分)/心肌灌注顯像評分×100%。ELISA法檢測血漿中MRP8/14濃度，所用試劑購自美國Sigma試劑公司。

2 結 果

2.1 2組臨床資料比較 2組患者在年齡、吸煙、BMI、糖尿病病史、外周血管病變、LDL-C、TG、TC、hs-CRP比較差異均無統計學意義(P>0.05)，心肌存活率≤10%組有高血壓病史的患者明顯高于心肌存活率>10%組(P<0.05)，見表1。

表1 2組患者臨床資料比較

2.2 2組心臟結構及功能指標比較 與心肌存活率>10%組相比，心肌存活率≤10%組在pro-BNP、LVESD、LVEF、CO、LVEDV、LVESV及室壁運動評分等比較差異均無統計學意義(P>0.05)；心肌存活率≤10%組LVEDD顯著高于心肌存活率>10%組(P<0.05)，見表2。

2.3 2組MRP8/14表達水平比較 心肌存活率≤10%組MRP8/14表達水平(3 356.29±1 238.06) ng/ml,顯著高于心肌存活率>10%組(1 686.54±962.15)ng/ml(t=5.702,P<0.001)。

2.4 2組存活心肌比較 心肌存活率>10%組患者靜息狀態下后壁及后側壁不顯影，在代謝情況下，下后壁部分顯影，而后側壁未見顯影，證明下后壁有存活心肌存在，后側壁無存活心肌。提示在靜息狀態下，下后壁及后側壁缺損較多，在代謝情況下，下后壁和后側壁缺損減少，有所填充，缺血半定量評分減少6分，進一步說明有存活心肌存在，見圖1。下后壁及間壁心肌存活率=(15-9)/16×100%=37.5%(評分法)。心肌存活率≤10%組患者靜息狀態下后壁及間壁不顯影，在代謝情況下，后壁及間壁不顯影，證明無存活心肌。在靜息狀態下，下后壁及間壁缺損較多，在代謝情況下，下后壁和間壁缺損較靜息更多，沒有填充，缺血半定量評分增加4分，進一步說明無存活心肌存在，見圖2。下后壁及間壁心肌存活率=(16-20)/46×100%=-8.6%<0(評分法)。

2.5 MRP8/14與心臟結構、功能指標及心肌存活率相關性分析

2.5.1 MRP8/14與LVEDD的相關性分析：MRP8/14不符合正態分布(K-S統計量=0.117，P=0.043)，LVEDD不符合正態分布(K-S統計量=0.089，P=0.200)，利用Spearman相關分析，MRP8/14表達水平和LVEDD無相關性(r=0.167，P>0.05)。

2.5.2 MRP8/14與心肌存活率的相關性分析：MRP8/14不符合正態分布，心肌存活率不符合正態分布(K-S統計量=0.257，P=0.000)，Spearman相關分析，MRP8/14表達水平與心肌存活率呈負相關(r=-0.574，P<0.01)，MRP8/14為心肌存活率的危險因素。

注：A.患者靜息狀態下后壁及后側壁不顯影；B.在代謝情況下，下后壁部分顯影，而后側壁未見顯影，說明有下后壁存活心肌存在，后側壁無存活心肌；C.在靜息狀態下，下后壁及后側壁缺損較多(上半部分)，在代謝情況下，下后壁和后側壁缺損減少，有所填充(箭頭所指)；D.缺血半定量評分減少6分，進一步說明有存活心肌存在

圖1心肌存活率>10%患者的靜息灌注顯像及代謝顯像

2.5.3 MRP8/14與高血壓病史的相關性分析：MRP8/14不符合正態分布，高血壓病史為二分類變量，Kendall's相關分析，MRP8/14表達水平和高血壓病史無相關性(r=0.090，P>0.05)。

表2 2組患者心臟結構和功能指標比較

注：A.患者靜息狀態下后壁及間壁不顯影；B.在代謝情況下，后壁及間壁不顯影，證明無存活心肌；C.在靜息狀態下，下后壁及間壁缺損較多(上半部分)，在代謝情況下，下后壁和間壁缺損較靜息更多(箭頭所指)，沒有填充；D.缺血半定量評分增加4分，進一步說明無存活心肌

圖2心肌存活率≤10%患者的靜息灌注顯像及代謝顯像

2.6 MRP8/14表達水平預測心肌存活率的價值 繪制ROC曲線，MRP8/14水平預測心肌存活率的曲線下面積為0.859，臨界值為2 603.25 ng/ml，>臨界值時，心肌存活率≤10%組25例，心肌存活率>10%組6例；<臨界值時，心肌存活率≤10%組7例，心肌存活率>10%組21例；敏感度為78.1%，特異度為77.8%，準確率為78.0%，約登指數為0.559，陽性預測值為80.6%，陰性預測值為75.0%，見圖3。

3 討 論

缺血性心臟病是全球死亡的主要原因，一項為期30年的全球調查統計顯示，缺血性心肌病是目前影響壽命最高的因素[10-12]。在缺血性心肌病患者中，由于冠狀動脈狹窄或閉塞引起冠狀動脈微循環灌注減少，微血管內皮缺血，局部受損，外周循環和局部產生白細胞介素、細胞黏附因子及腫瘤壞死因子等炎性因子。研究發現，在缺血性心肌病發生發展過程中，心肌存活率和炎性反應均影響心室重構[13-15]。

存活心肌包括頓抑心肌及冬眠心肌，存活心肌多少決定了心臟受損程度，可能機制是由于心肌供血不足，氧及營養物質不能正常運輸到心肌微循環中進行物質交換，線粒體不能正常進行物質代謝，產生大量炎性物質，加重心臟微循環障礙，促進心室重構[16-18]。

目前臨床上急性心肌梗死患者藥物治療效果不理想，血運重建是較好的治療手段，然而血運重建治療取決于存活心肌的量，心肌存活量越大，獲益越大，但臨床上評估心肌存活率價格昂貴，耗時較長，無量化指標，尋找一個簡單、精確、與心肌存活率相關性較好的指標是當前的研究熱點及重點[19-20]。

MRP8/14是近年來發現的一種新的炎性因子或促炎性因子，屬于鈣結合蛋白，參與炎性反應，被認為具有良好的臨床應用前景。MRP8/14主要來源于中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞，具有多種生物學功能，如抑制細胞增殖、誘導細胞凋亡、調節免疫、參與炎性反應等，在許多急慢性炎性疾病中發現其表達水平明顯升高。目前國內外對MRP8/14的研究逐漸從腸道延伸至心血管系統，在動脈粥樣硬化患者中，MRP8/14 分布于動脈粥樣硬化(AS)斑塊中，周圍伴有巨噬細胞等炎性細胞。研究還發現易損斑塊 MRP8/14蛋白水平明顯高于穩定斑塊,可作為動脈粥樣斑塊穩定性的判定物，能夠加重動脈粥樣硬化血管損傷，與冠心病預后有一定關系[21]，機制可能為MRP8/14與TLR4和RAGE結合，觸發MyD88介導的TLR4信號，導致NF-κB的活化和促炎性因子如TNF-α和IL-17的分泌，也可促進血管內皮細胞分泌IL、細胞間黏附分子(ICAM)、血管細胞黏附分子(VCAM)及單核細胞趨化蛋白(MCP)等細胞因子表達，加速動脈粥樣硬化的形成，導致心肌功能障礙及缺血后心室重構。

本研究探討MRP8/14表達水平與存活心肌的關系。結果發現心肌存活率≤10%組MRP8/14表達水平顯著高于心肌存活率>10%組(P<0.01)，心肌存活率≤10%組LVEDD顯著高于心肌存活率>10%組(P<0.05)。進一步對缺血性心肌病組的心肌存活率與MRP8/14表達水平進行相關性分析，MRP8/14表達水平與心肌存活率呈負相關(r=-0.574，P<0.01)。MRP8/14和心肌存活率ROC曲線顯示，ROC曲線下面積為0.859，MRP8/14預測心肌存活率的敏感度為78.1%，特異度為77.8%，準確率為78.0%，進一步說明MRP8/14可預測心肌存活率。故本研究認為MRP8/14在缺血性心肌病患者中高表達，MRP8/14表達水平與心肌存活率呈顯著負相關，MRP8/14表達水平是影響心肌存活率的危險因素，提示MRP8/14有望成為預測心肌存活率的指標之一，可能機制為通過炎性反應，加重動脈粥樣硬化血管損傷，加速受損心肌的壞死及凋亡，從而降低心肌存活率。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

王雪:統計分析，論文撰寫;高珩：統計分析，修改論文;胡佳文、鄧超：實施研究過程，資料搜集整理;閆煬：課題設計，論文修改;鄭小璞：提出研究思路，分析試驗數據，論文修改