將科研思路引入藥物化學教學的探索

左賽杰，周 莉，李 菁，鄭玉光

(河北中醫學院藥學院，河北 石家莊 050200)

藥物化學是針對藥物結構與活性進行研究的一門實驗性學科，其教學的主要目的是培養學生的藥學科研思維，讓學生掌握科學研究的思路和方法。在當前藥學高等教育改革的大背景下，對藥學本科生的科研能力的培養無疑是教學中的關鍵一環。通過將科研思路引入藥物化學的教學中，可以激發學生們對這門課程的興趣，提高學習主動性，并且可以鍛煉學生們的科學實踐能力，為將來步入社會奠定基礎。

1 將科研思路引入教學是學以致用，用以促學的體現

在傳統的藥物化學教學中，教師往往將重點放在考試大綱或關鍵知識點上，機械的照本宣科，并未做到理論與實踐相結合[1]。而將科研與教學相結合一方面做到了學以致用，將藥物化學這門實驗性學科需要掌握的內容直觀的呈現給學生們，促進其在藥學研究領域開拓視野、活躍思維、提升自身應用知識的能力；另一方面，針對學生們認為藥物化學課程枯燥、抽象，知識點難以理解等問題，科研與教學相結合還可以做到用以促學，讓學生們明白為什么學習這門課程，進而提高其學習興趣，幫助其掌握學習的思路和方法。

2 以“表皮生長因子受體激酶抑制劑”教學為例，揭示將科研思路引入教學的重要性

在教學過程中，以藥物研發流程為脈絡，將表皮生長因子受體激酶抑制劑的課程內容分為以下幾部分：

2.1 首先介紹藥物研發背景

隨著人們對腫瘤發生、發展機制的不斷研究，抗腫瘤藥物的研發熱點已經從基于細胞毒性的化學治療藥物轉變為作用于腫瘤細胞內信號轉導通路的分子靶向抑制劑。蛋白激酶，特別是受體酪氨酸激酶(RTK)，是細胞信號轉導通路中的關鍵激酶，對細胞的生長、增殖、分化、遷移和血管生成起著重要的調節作用[2]。表皮生長因子受體(EGFR)是RTK家族中的一員，屬于I型受體酪酸激酶erbB家族。在普通細胞中，單個細胞的EGFR表達量在4×104～105之間，而在乳腺癌細胞中，EGFR表達量高達2×106，EGFR同樣在卵巢癌、結腸癌、頭頸癌、非小細胞肺癌(NSCLC)等多種癌細胞中存在過表達的現象[3]。細胞中EGFR的過表達會導致一系列下游信號通路的過度活化，最終導致具有強侵襲性和轉移性的腫瘤細胞的產生。大量實驗以及多種EGFR-TKI的上市證明了EGFR作為癌癥治療靶點的有效性，因此研發EGFR激酶抑制劑具有很重要的意義。

通過對藥物研發背景的介紹，讓學生們了解什么是表皮生長因子受體，什么是激酶抑制劑，以及研發激酶抑制劑的重要意義。也只有讓學生真正明白為什么學習這節課，才能激發學生的學習興趣與主動性，避免填鴨式教育，推動教學的展開，達到素質教育的目的[4]。

2.2 介紹EGFR激酶抑制劑的研究進展，講解該類藥物的結構設計思路

藥物結構設計是藥物化學研究中的創新點和重點，而通過這節課前面關于EGFR激酶的介紹，學生們也迫切想了解如何才能抑制這一激酶的活性，如何獲得具有抗腫瘤作用的靶向藥物，以及是否有相關方向的前沿成果。那么接下來就可以通過對EGFR激酶抑制劑研究進展的介紹，讓學生們初步掌握藥物分子設計的思路。

圖1 第一代EGFR-TKI與EGFR的共結晶模型(a)和第三代EGFR-TKI與EGFRT790M的共結晶模型(b)

小分子EGFR-TKI目前已經發展到了第三代，從第一代EGFR-TKI開始，這類ATP競爭性激酶抑制劑就存在一個必須面對的問題：如何特異性結合到EGFR的ATP結合位點。以吉非替尼為代表的第一代EGFR-TKI通過與EGFR激酶結構域中存在的特異性疏水口袋相互作用達到其對EGFR激酶的選擇性抑制，獲得了明顯的效果[5]。第二代EGFR-TKI以阿法替尼為[6]代表，該類化合物在第一代EGFR-TKI結構的基礎上，增加了可以和激酶的半胱氨酸殘基形成不可逆結合的結構片段(丙烯酰胺片段)，從而提高了小分子與EGFR的結合能力和結合時間，但對EGFR野生型和突變型的選擇性較差。第三代EGFR-TKI為了提高小分子抑制劑對T790M突變型EGFR的抑制活性，設計了與前兩代EGFR-TKI不同的分子骨架，是目前小分子EGFR-TKI研發的熱點[7]。

通過藥物與EGFR激酶的共結晶模型(圖1)，介紹藥物化學結構設計中的重要方法：基于靶點的藥物設計。隨后，介紹學生參與的新型EGFR-TKI的研發實例：二芳基脲類EGFR-TKI的設計與合成[8]。通過對該類化合物研發過程的介紹，讓學生們了解藥物設計中的一些基本概念，如基于結構的藥物設計、基于片段的藥物設計、骨架躍遷和計算機輔助藥物設計等，使學生們對所學課程的應用有一個直觀的認識。同時，鼓勵學生們走入實驗室進行藥物化學相關課題研究，將課堂上所學的知識應用到實驗室的科學研究中。通過教學與科研的互動，讓學生們形成科研思維，帶著問題去聽課，帶著知識去實踐，從根本上改變藥學本科生對所學知識死記硬背、不會應用的現象，達到學以致用，用以促學的目的[9]。

2.3 EGFR激酶抑制劑的合成方法教學

傳統藥物化學課程往往直接給出藥物的合成路線，卻不告訴學生該合成路線是如何設計的，所謂授人以魚不如授人以漁，為了將科研思路引入藥物化學教學當中，應教授學生們合成路線的高效查詢方法：Science Finder數據庫檢索。通過現場演示，指導學生如何通過已有文獻設計藥物的合成路線。在完成合成路線的設計后，自然的引出后續原料購買、反應投料、反應監測、結構鑒定以及活性檢測等一系列藥物化學科研流程，讓學生們認識到其所學的藥物化學知識是通過什么樣的科研思路、科研過程而總結出來的，培養學生們的科研思維和學習興趣。

3 結 語

通過將科研實例引入藥物化學教學，系統性的介紹整個科研流程，達到了將科研思路與課程教學相結合的目的，理論與實踐相結合，擴展了教學的廣度和深度，讓學生接觸到學科前沿知識的同時，更深入的掌握了課本上的理論知識。同時，采用該模式教學可以明顯提高學生們的學習興趣與自主研究意識，培養了學生們的科研思維，取得了良好的教學效果。所謂生也有涯而知也無涯，在今后藥物化學的教學活動中，我們應繼續關注不同領域的藥物研究進展，提高自身的知識儲備，為學生們帶來更生動實用的課程。