多鹵代吡啶選擇性合成醚類的反應*

2020-03-31 07:43:34鮑建設姚武冰

廣州化工 2020年5期

鮑建設，張斌，姚武冰

(醫藥化工與材料工程學院臺州學院，浙江臺州 318000)

吡啶類化合物具有廣泛的生物活性和藥理活性，是天然產中的重要骨架之一[1](圖1)，廣泛應用于藥物[2]、熒光探針[3]、受體配體[4]、共軛有機材料[5]等研究領域。

圖1 含有吡啶官能團的天然產物

吡啶衍生物的合成方法主要通過為下列兩種方法：(1)過渡金屬催化的吡啶的C-H鍵的官能化反應[6]；(2)鹵代吡啶經偶聯反應制得相應的化合物[7]。過渡金屬催化的C-H鍵的官能團化反應具有原子經濟性，是非常具有研究前景的合成方法，但這類反應通常有很多限制，如反應溫度較高，催化劑受限等因素。相比而言，鹵代吡啶的C-X鍵具有更高的活性，最近十幾年中，已有文獻報道了多鹵代吡啶的區域選擇性偶聯反應來構建不同的吡啶衍生物[8-14]。但是多鹵代吡啶參與的選擇性C-O[15]反應和C-S[16]反應的報道的較少，而且反應涉及到金屬配體，高溫，不易操作等缺點，因此我們開發了無金屬，溫和條件下的多鹵代吡啶與苯酚和硫酚的選擇性生成C-O和C-S鍵的反應(圖2)。

圖2多鹵代吡啶與苯酚和硫酚的選擇性反應

Fig.2 2-aryloxyation and 2-thiolation of 2,x-dihalopyridines

1 實驗

1.1 儀器與試劑

核磁共振譜圖采用Bruker AV400型核磁共振儀測定(CDCl3為溶劑，TMS為內標)，質譜采用Waters Synapt-G2-Si飛行時間質譜儀測定。反應中所使用的試劑都直接從商業途徑購買并直接使用，未經任何處理。

1.2 化合物3a～3i和5a～5i的合成以及表征

在25 mL圓底燒瓶中加入鹵代吡啶(0.5 mmol)，苯酚(1.0 mmol)，KOH(1.0 mmol)，DMSO(5 ml)，在50 ℃下空氣中攪拌6 h。TCL跟蹤反應，反應完后，用CH2Cl2(20 mL)和飽和NaCl 溶液(20 mL)對反應液進行萃取，分出有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸去有機溶劑，濃縮物用經柱層析分離得到目標產物3a～3i，經核磁分析及文獻[15]對照，產率36%～95%。

在25 mL圓底燒瓶中加入鹵代吡啶(0.5 mmol)，苯硫酚(1.0 mmol)，K2CO3(1.0 mmol)，DMSO/H2O(2:1)(5 mL)，在30 ℃下空氣中攪拌3 h。TCL跟蹤反應，反應完后，用CH2Cl2(20 mL)和飽和NaCl 溶液(20 mL)對反應液進行萃取，分出有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸去有機溶劑，濃縮物用經柱層析分離得到目標產物5a～5i，經核磁分析及文獻[16]對照，產率72%～97%。

3a: pale yellow liquid, 收率94%;1H NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.20(d, 1H), 7.45(t, 2H), 7.29(t, 1H), 7.09(d, 2H), 6.98(d, 1H), 6.82(dd, 1H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz): 166.3, 153.7, 151.2, 143.1, 130.7, 126.3, 121.1, 115.9, 112.1; MS(ESI): 249.9[M+H]+。

3b: yellow solid, 收率95%, m.p.63.1～64.7 ℃;1H NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.17(d, 1H), 7.24(d, 2H), 6.96(d, 3H), 6.80(dd, 1H), 2.38(s, 3H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz): 166.5, 151.3, 151.2, 143.2, 136.0, 131.1, 120.8, 115.7, 111.9, 21.1; MS(ESI): 263.9[M+H]+。

3c: yellow solid, 收率92%, m.p.64.7～66.1 ℃;1H NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.18(d, 1H), 6.94～7.03(m, 5H), 6.79(dd, 1H), 3.83(s, 3H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz): 166.9, 157.7, 151.1, 146.8, 143.1, 122.1, 115.6, 115.4, 111.7, 55.9; MS(ESI): 280.0[M+H]+。

3d: pale yellow solid, 收率82%, m.p.67.4～68.8 ℃;1H NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.22(d, 1H), 7.39～7.43(m, 2H), 6.98～7.06(m, 3H), 6.82(dd, 1H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz): 165.9, 152.2, 151.4, 143.2, 131.6, 130.7, 122.4, 115.9, 112.0; MS(ESI): 283.9[M+H]+。

3e: pale yellow liquid, 收率92%;1H NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.20(d, 1H), 7.72(dd, 1H); 7.19(d, 2H), 6.99～7.01(m, 2H), 6.79(d, 1H), 2.35(s, 3H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz): 163.1, 151.6, 148.5, 142.1, 134.9, 130.5, 121.3, 113.4, 113.1, 21.1; MS(ESI):264.1[M+H]+。

3f: yellow liquid, 收率95%;1H NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.05(dd, 1H), 7.90(dd, 1H), 7.40(t, 2H), 7.22(t, 1H), 7.15(d, 2H), 6.86(q, 1H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz): 160.1, 153.9, 146.2, 142.8, 129.8, 125.3, 121.6, 119.8, 108.0; MS(ESI): 249.9[M+H]+。

3g: yellow solid, 收率80%;1H NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.00(d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.41(t, 2H), 7.24(m, 1H), 7.13(m, 2H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz): 158.5.1, 153.5, 144.3, 141.9, 129.7, 125.7, 125.4, 121.4, 107.9; MS(ESI): 283.9[M+H]+。

3h: colorless liquid, 收率82%;1H NMR(CDCl3, 400 MHz): 7.95(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.20(d, 2H), 7.02(d, 2H), 2.35(s, 3H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz): 158.1, 151.2, 143.7, 138.9, 135.2, 130.4, 125.5, 121.4, 119.6, 21.1; MS(EI): 252.1(M+)。

3i: colorless liquid, 收率36%;1H NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.26(s, 1H), 7.96(d, 1H), 7.24(d, 2H), 7.05(d, 2H), 2.38(s, 3H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz): 161.8, 150.8, 142.9, 136.5, 135.8, 130.6, 124.5, 122.2(m), 121.6, 119.5, 21.2; MS(EI): 287.1(M+)。

5a: yellow liquid, 收率97%;1H NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.05(d, 1H), 7.42(d, 2H), 7.27(d, 2H), 7.03(s, 1H), 6.84～6.85(m, 1H), 2.41(s, 3H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz): 154.6, 149.3, 142.5, 140.9, 135.6, 131.2, 124.7, 123.8, 119.7, 21.6; MS(EI): 279.0(M+)。

5b: yellow liquid, 收率94%;1H NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.06(d, 1H), 7.47(d, 2H), 7.00(d, 3H), 6.84(d, 1H), 3.87(s, 3H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz): 161.6, 155.5, 149.2, 142.4, 137.6, 123.6, 119.5, 118.5, 116.1, 55.7; MS(EI): 297.0(M+)。

5c: yellow liquid, 收率89%;1H NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.11(dd, 1H), 7.26(s, 1H), 7.04(dt, 1H), 2.96(t, 2H), 1.71(m, 2H), 1.49(m, 2H), 0.97(t, 3H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz): 153.1, 149.3, 142.6, 123.9, 120.0, 30.7, 30.5, 22.2, 13.8; MS(EI): 245.0(M+)。

5d: yellow solid, 收率82%;1H NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.10(d, 1H), 7.47(q, 4H), 7.06(s, 1H), 6.87(d, 1H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz): 153.1, 149.7, 142.8, 137.0, 136.8, 130.7, 127.1, 124.2, 120.0; MS(ESI): 299.9[M+H]+。

5e: white solid, 收率89%;1H NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.24(dd, 1H), 7.71(dd, 1H), 7.48(dd, 2H), 6.96(d, 2H), 6.86(dd, 1H), 3.64(s, 3H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz): 160.8, 160.0, 148.2, 139.8, 137.6, 120.8, 118.2, 115.2, 55.6; MS(EI): 296.0(M+)。

5f: white solid, 收率96%;1H NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.45(d, 1H), 7.49(m, 3H), 7.24(d, 2H), 6.73(d, 1H), 2.39(s, 3H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz): 161.2, 150.4, 140.1, 139.4, 135.5, 130.9, 126.9, 122.4, 116.5, 21.6; MS(EI): 280.0(M+)。

5g: yellow liquid, 收率72%;1H NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.16(d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.42(d, 3H), 7.23(d, 2H), 2.39(s, 3H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz): 156.6, 146.5, 139.9, 135.9, 135.8, 130.4, 128.6, 128.1, 125.7, 21.7; MS(EI): 270.1(M+)。

5h: yellow solid, 收率91%;1H NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.46(d, 1H), 7.47(d, 1H), 7.15(m, 2H), 6.87(m, 2H), 2.39(s, 3H), 2.35(s, 3H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz): 153.8, 149.2, 142.8, 142.1, 136.9, 132.3, 128.4, 123.6, 123.2, 119.1, 21.3, 20.5; MS(ESI): 293.9[M+H]+。

5i: yellow solid, 收率88%;1H NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.19(d, 1H), 7.46(q, 1H), 7.42(d, 2H), 7.23(d, 2H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz): 157.8, 146.7, 139.6, 138.9, 135.5, 130.2, 130.2, 127.8, 126.1, 117.7, 21.4; MS(ESI): 313.9[M+H]+。

2 結果與討論

2.1 選擇性C-O反應的條件優化

首先將2,4-二溴吡啶(0.5 mmol)、苯酚(0.6 mmol)、K2CO3(1.0 mmol)和DMSO(5 mL)放入反應瓶中，30 ℃下空氣中攪拌6 h，將反應產物經過后處理，得到目標產物3a(表1)，其產率為45%(Entry 1)。同樣的條件下，以K2CO3為堿，篩選了不同的溶劑，如THF、MeOH、DMF，結果顯示都沒有DMSO作為溶劑效果好(Entry 2～4)。在選擇堿的時候，我們發現，堿性越強，產率越高，因此選擇了KOH(Entry 5～6)。同時，我們將苯酚的量增加到二溴吡啶的2倍時，收率有明顯的提升(Entry 7)。溫度和時間對反應的影響也很大，溫度過低時產物轉化率不高，過高時反應的選擇性變差，有副產物生成，產率降低，反應時間長也會導致副產物的生成，收率下降(Entry 8～10)。最終，我們選擇的最佳反應條件是2,4-二溴吡啶(118.4 mg，0.5 mmol)，苯酚(94.1 mg，0.6 mmol)，KOH(56 mg，1.0 mmol)，DMSO(5 mL)，在50 ℃空氣中攪拌6 h。

表1 反應條件優化a

aReaction conditions: 2,4-Dibromopyridine(0.5 mmol), phenol(0.6 mmol), base(1.0 mmol), solvent(5 mL), 6 h；bphenol(1.0 mmol)；cReaction time 12 h。

2.2 選擇性C-O反應的底物拓展

在上述最佳反應條件下，我們將多鹵代吡啶與各種苯酚反應，合成了2位苯氧基取代的吡啶衍生物(表2)。從表2可以得出，2,4-二溴吡啶與含供電子基團的苯酚反應時，產物的收率和選擇性都非常好，達到92%～94%(3a，3b，3c)。但當含吸電子基團的對氯苯酚參與反應時，收率低至82%(3d)。此外，2,3-二溴吡啶，2,5-二溴吡啶與苯酚反應都能得到非常高區域性和高收率的產物(3e，3f)。值得注意的是，當吡啶2位上的溴原子換成氯原子時，依舊有很好的選擇性和收率(3g，3h)，但當吡啶環上有強吸電子基團三氟甲基時，選擇性明顯變差，目標產物收率只有36%(3i)。

表2 2-苯氧基-溴代吡啶的合成a

aReaction conditions: halopyridines(0.5 mmol), phenols(1.0 mmol), base(1.0 mmol), solvent(5 mL), in air at 50 ℃, 6 h。

2.3 選擇性C-S反應的條件優化

表3 反應條件優化a

aReaction conditions: halopyridines(0.5 mmol), thiols(0.6 mmol), base(1.0 mmol), solvent(5 mL), 3 h；bDMSO/H2O(V:V=4:1)；cDMSO/H2O(V:V=2:1)；dDMSO/H2O(V:V=1:1)；ehalopyridines(0.5 mmol), thiols(1.0 mmol)。

在二溴吡啶與苯酚的選擇性反應的基礎上，我們又研究了二溴吡啶與苯硫酚的選擇性生成C-S鍵反應(表3)，我們將二溴吡啶與苯酚的最優條件用于對甲苯硫酚時，發現選擇性并不理想，副產物較多，目標產物的收率只有35%(Entry 1)。考慮到KOH的堿性太強導致選擇性反應不理想，收率也不高，因此我們篩選了堿性弱一點的堿Cs2CO3、K2CO3、K3PO4，當選擇K2CO3時，區域選擇性有明顯的提高，副產物也明顯減少，因此目標產物收率升至65%(Entry 2～4)。此外，我們在探索條件中還發現該反應在有水相參與的情況下任然有較高的收率，發現以DMSO/H2O(V:V=2:1)做溶劑時，反應仍然有非常好的選擇性和收率，最高達到97%(Entry 5～8)。最終我們發現的最優條件是以2,4-二溴吡啶(118.4 mg，0.5 mmol)、對甲基苯硫酚(124.1 mg，1.0 mmol)、K2CO3(138.3 mg，1.0 mmol)和DMSO/H2O(V:V=2:1)5 mL，在30 ℃下空氣中攪拌3 h，反應結束收到目標產物5a收率為97%。

2.4 選擇性C-S反應的底物拓展

在上述最佳反應條件下，多鹵代吡啶與各種苯硫酚反應，合成了2位苯氧基取代的吡啶(表4)。在表中可以看出，2,4-二溴吡啶、2,5-二溴吡啶、2,3-二溴吡啶、2,3-二溴-5-氯吡啶與含供電子基團苯硫酚反應，都能高選擇性和高產率地得到了2位苯硫基取代的吡啶產物(5a，5b，5e，5f，5i)，但與含吸電子基團的苯硫酚反應時，收率有所降低(5c，5d)。當2,3,5-三氯吡啶參與反應時，產率降低，這是由于C-Cl鍵相較于C-Br鍵活性低(5g)，值得注意的是尤其是當含有位阻基團的2,4-二甲基-苯硫酚參與反應時，仍然有較高的收率(5h)。