肺原發(fā)癌及腦轉(zhuǎn)移病灶切除術(shù)聯(lián)合鹽酸厄洛替尼治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的臨床研究

潘 靜

河南大學(xué)附屬鄭州頤和醫(yī)院腫瘤科，鄭州450000

非小細(xì)胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC）屬肺癌的最常見類型，占據(jù)全部肺癌的80%左右，且NSCLC發(fā)生腦轉(zhuǎn)移幾率為30%～50%，治療難度大及預(yù)后差，嚴(yán)重影響患者生命安全［1］。同時(shí)，受大氣污染、吸煙及遺傳等多種因素影響，NSCLC發(fā)病率有逐步增高趨勢，NSCLC腦轉(zhuǎn)移患病人數(shù)亦隨之增加［2］。故如何尋找有效方案治療受到臨床高度重視。厄洛替尼屬特異性絡(luò)氨酸激酶抑制物之一，能夠抑制絡(luò)氨酸激酶受體與表皮生長因子活性，阻止因相關(guān)腫瘤信號(hào)通路激活而致使癌細(xì)胞復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，進(jìn)而延緩患者病情進(jìn)展。同時(shí)，王永等［3］研究報(bào)道，以肺原發(fā)癌及腦轉(zhuǎn)移病灶切除術(shù)治療可有效切除腫瘤病灶，延長患者生存時(shí)間。本研究選取108例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，分組對(duì)比，旨在分析肺原發(fā)癌及腦轉(zhuǎn)移病灶切除術(shù)聯(lián)合鹽酸厄洛替尼對(duì)其的治療效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年12月—2018年12月間河南大學(xué)附屬鄭州頤和醫(yī)院108例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，抽簽法分為對(duì)照組和觀察組，每組54例。觀察組男37例，女17例；年齡39～71歲，平均年齡（54.81±6.93）歲；病理類型：大細(xì)胞癌3例，腺鱗癌5例，鱗癌7例，腺癌39例；肺癌原發(fā)灶位置：左下葉8例，左上葉14例，右下葉17例，右中葉4例，右上葉11例；腦轉(zhuǎn)移位置：小腦9例，大腦45例；腦轉(zhuǎn)移病灶類型：兩側(cè)病灶4例，同側(cè)多發(fā)病灶5例，孤立性腦轉(zhuǎn)移灶45例；肺癌術(shù)后T分期：T3∶10例，T2∶29例，T1∶15例。對(duì)照組男36例，女18例；年齡38～72歲，平均年齡（55.04±6.38）歲；病理類型：大細(xì)胞癌3例，腺鱗癌6例，鱗癌7例，腺癌38例；肺癌原發(fā)灶位置：左下葉9例，左上葉13例，右下葉18例，右中葉4例，右上葉10例；腦轉(zhuǎn)移位置：小腦8例，大腦46例；腦轉(zhuǎn)移病灶類型：兩側(cè)病灶5例，同側(cè)多發(fā)病灶5例，孤立性腦轉(zhuǎn)移灶44例；肺癌術(shù)后T分期：T3∶11例，T2∶27例，T1∶16例。兩組患者年齡、病理類型、性別、肺癌原發(fā)灶位置、腦轉(zhuǎn)移位置、腦轉(zhuǎn)移病灶類型、肺癌術(shù)后T分期等基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且本研究經(jīng)醫(yī)院倫理協(xié)會(huì)審批通過。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合《外科學(xué)》中NSCLC臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；經(jīng)MRI或CT等影像學(xué)檢查證實(shí)存在腦轉(zhuǎn)移病灶；心電圖、血常規(guī)及肝腎功能檢查均顯示正常；單個(gè)腫瘤最大徑≤4 cm，且轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目＜5個(gè)；知曉本研究并簽訂同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：預(yù)估生存時(shí)間＜3個(gè)月者；伴有癲癇樣發(fā)作且難以采用抗癲癇藥物進(jìn)行有效控制者；除腦轉(zhuǎn)移的出現(xiàn)其他部位轉(zhuǎn)移者；哺乳期與妊娠期女性；并發(fā)其他惡性腫瘤疾病者；依從性差無法配合完成本研究者。

1.3 方法

對(duì)照組采取鹽酸厄洛替尼（Schwarz Pharma Manufacturing，Inc，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字J20090115）治療：150 mg/d，1次/d，持續(xù)用藥至疾病進(jìn)展或者患者出現(xiàn)嚴(yán)重毒副反應(yīng)無法耐受治療；如果患者顱內(nèi)病灶未進(jìn)展則進(jìn)行繼續(xù)觀察，如果顱內(nèi)病灶出現(xiàn)進(jìn)展則加用腦放療治療，以6 MV X射線加速器治療機(jī)采取平行對(duì)穿兩野全腦照射，2 Gy/次，1次/d，5次/w，總放療劑量40 Gy。觀察組采取肺原發(fā)癌及腦轉(zhuǎn)移病灶切除術(shù)聯(lián)合鹽酸厄洛替尼治療：肺原發(fā)癌及腦轉(zhuǎn)移病灶切除術(shù)：無神經(jīng)癥狀者先行肺部手術(shù)，存在神經(jīng)癥狀者先采取顱腦手術(shù)；兩次手術(shù)間隔時(shí)間為9～35 d，平均（13.62±1.38）d；除9例同側(cè)多發(fā)性或兩側(cè)腦轉(zhuǎn)移灶以γ刀治療之外，其余45例均行開顱手術(shù)切除方式治療，腦腫瘤均順利切除；肺部手術(shù)：左全肺切除術(shù)2例，中下葉肺切除術(shù)8例，單葉肺切除術(shù)44例。鹽酸厄洛替尼治療方式同對(duì)照組。兩組患者均于治療過程中采取止痛、營養(yǎng)支持等對(duì)癥支持治療。

1.4 觀察指標(biāo)

治療后隨訪3年，對(duì)比兩組患者復(fù)發(fā)率及治療后1年、2年、3年生存率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后1年、2年、3年生存率比較

經(jīng)隨訪，無脫落病例。與對(duì)照組相比，觀察組治療后1年、2年、3年生存率均提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療后1年、2年、3年生存率情況 例（%）

2.2 兩組患者治療后3年復(fù)發(fā)率比較

觀察組治療后3年復(fù)發(fā)20例，復(fù)發(fā)率為37.04%（20/54）；對(duì)照組復(fù)發(fā)31例，復(fù)發(fā)率為57.41%（31/54），觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.495，P＝0.034）。

3 討論

腦轉(zhuǎn)移瘤大多數(shù)來源于肺癌，為神經(jīng)外科常見疾病，而肺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移后治療方案不能科學(xué)實(shí)施為重要失敗原因之一，目前NSCLC顱內(nèi)轉(zhuǎn)移機(jī)制尚無明確定論，Kaneda H等［5］研究指出，NSCLC顱內(nèi)轉(zhuǎn)移途徑主要經(jīng)血行轉(zhuǎn)移，由于肺組織血管較豐富，癌細(xì)胞可通過肺靜脈侵入體循環(huán)，沿頸動(dòng)脈或者椎動(dòng)脈上行進(jìn)入腦組織進(jìn)而形成轉(zhuǎn)移病灶。腫瘤細(xì)胞主要會(huì)滯留于大血管終末動(dòng)脈與灰白質(zhì)交界部位，故腦轉(zhuǎn)移瘤在頸動(dòng)脈直接延續(xù)分支（大腦中動(dòng)脈供應(yīng)區(qū)）最為多見。而NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者治療難度大，預(yù)后極差，自然生存期僅1～3個(gè)月，因此尋找有效治療方案引起臨床高度重視。

于NSCLC腦轉(zhuǎn)移診斷時(shí)，約1/3患者屬腦部孤立性病灶，而未出現(xiàn)其他臟器轉(zhuǎn)移灶，因此為進(jìn)行手術(shù)治療提供了一定理論依據(jù)。同時(shí)隨神經(jīng)麻醉、術(shù)中腫瘤功能區(qū)定位、清醒開顱等神經(jīng)外科治療技術(shù)不斷發(fā)展，使手術(shù)切除治療腦轉(zhuǎn)移瘤的效果明顯提升。白皓等［6］研究報(bào)道，于NSCLC單發(fā)腦轉(zhuǎn)移綜合治療中采取腫瘤切除手術(shù)治療，患者中位生存期達(dá)18.3個(gè)月，且術(shù)后1年、2年、3年生存率達(dá)84.6%、36.3%、9.1%。提示采取手術(shù)切除治療可延長患者生存時(shí)間。手術(shù)治療可解除腫瘤對(duì)腦組織造成的壓迫，緩解顱內(nèi)高壓癥狀，改善神經(jīng)機(jī)能狀況，并有助于確定腫瘤病理類型指導(dǎo)后續(xù)放化療，故其于NSCLC腦轉(zhuǎn)移綜合治療具有重要作用。但路長紅等［7］研究指出，盡管手術(shù)為影響NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤預(yù)后重要因素之一，但因受病理、生理特點(diǎn)等多種因素影響，仍有部分患者無法從手術(shù)中獲益。因此應(yīng)嚴(yán)格掌握其手術(shù)適應(yīng)癥為：（1）全身狀況較好，無嚴(yán)重肝、腎、心等臟器功能異常，可耐受手術(shù)；（2）不存在顱外轉(zhuǎn)移；（3）肺部原發(fā)病灶；（4）單個(gè)腫瘤最大徑≤4 cm，且轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目＜5個(gè)。同時(shí)，腦轉(zhuǎn)移為NSCLC晚期表現(xiàn)之一，故需于切除腦轉(zhuǎn)移瘤之后聯(lián)合其他方法施行綜合治療。絡(luò)氨酸激酶為新型分子靶向治療靶點(diǎn)，于NSCLC患者血清和術(shù)后切除病灶中具有較高陽性率，尤其是于大細(xì)胞癌、腺癌、鱗癌等NSCLC中，其表達(dá)水平為基礎(chǔ)值3～4倍左右，同腫瘤細(xì)胞增殖及生長具有密切關(guān)系。而厄洛替尼為特異性絡(luò)氨酸激酶抑制物，可抑制絡(luò)氨酸激酶受體與表皮生長因子表達(dá)，防止由于相關(guān)腫瘤信號(hào)通路激活而造成癌細(xì)胞復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，控制病情進(jìn)展，加速殘存腫瘤細(xì)胞凋亡，延緩患者病情進(jìn)展，延長其生存時(shí)間［8］。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)隨訪觀察組治療后3年復(fù)發(fā)率為37.04%，低于對(duì)照組，且治療后1年、2年、3年生存率均高于對(duì)照組，充分說明采用肺原發(fā)癌及腦轉(zhuǎn)移病灶切除術(shù)聯(lián)合鹽酸厄洛替尼治療可明顯延長患者生存時(shí)間，減少復(fù)發(fā)情況。

綜上所述，對(duì)于小細(xì)胞肺癌，予以NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者肺原發(fā)癌及腦轉(zhuǎn)移病灶切除術(shù)聯(lián)合鹽酸厄洛替尼治療效果顯著，可明顯延長其生存時(shí)間，減少復(fù)發(fā)情況，值得推廣。但本研究樣本量較少，研究結(jié)果是否具有廣泛效力仍需臨床多中心、多渠道選擇樣本進(jìn)一步探討。