子宮內膜癌合并輸卵管癌原發性雙癌病例分析

張曉欲，左金玲，李桂榮

(1.河北省唐山市婦幼保健院婦一科，河北 唐山 063000；2.河北省唐山市婦幼保健院產二科，河北 唐山 063000；3.河北省唐山市婦幼保健院婦科門診，河北 唐山 063000)

子宮內膜癌作為三大婦科惡性腫瘤之一，較為常見。在西方國家，子宮內膜癌的年發病率為15/10萬～20/10萬，約占婦科惡性腫瘤的7%；在中國，子宮內膜癌每年新發病例15 900例，約占婦科惡性腫瘤的3%[1]。原發性輸卵管癌是一種少見的婦科惡性腫瘤，其發病率僅占婦科惡性腫瘤的0.1%～1.8%[2]。子宮內膜癌合并輸卵管癌原發性雙癌較罕見，且術前診斷難度較大。本研究系統性回顧分析1例子宮內膜癌合并輸卵管癌原發性雙癌患者的病例資料，總結其術前診斷及治療方法。

1 臨 床 資 料

患者，女性，61歲，主因絕經14年，陰道不規則出血半月于2019年3月8日入院。患者14年前自然絕經，半個月前開始出現陰道少量出血，淺紅色，呈點滴狀，伴陰道排液，無異味，無腹痛等不適，未診治。7 d前于我院就診，行盆腔彩色超聲提示：宮腔內低回聲區，考慮子宮內膜病變，宮體左上方實性病變，肌瘤？宮內節育環。門診行診刮術，病理回報：低分化癌(宮內物)。患者既往13年前因乳腺癌行左乳切除術，術后口服藥物(具體藥名不詳)預防復發治療5年。生育史：孕3產1。家族史：父母均去世，其三兄長分別患“肺癌、胃癌、膀胱癌”去世。

入院查體：陰道檢查示已婚經產型外陰，陰道暢，宮頸光滑，萎縮變小，子宮水平位，正常大小，質中，活動可，無壓痛，左側附件區增厚，無壓痛，右側附件區無壓痛，未觸及明顯包塊。完善相關化驗檢查：盆腔增強核磁提示①子宮腔內占位，考慮惡性；②左側附件區囊實性占位，考慮卵巢癌；③盆腔兩側髂血管旁淋巴結，考慮轉移；④子宮肌瘤；⑤盆腔少量積液。胸部及上腹部CT提示：①左乳缺如；②右肺上葉尖段混合磨玻璃密度影，性質待定，建議隨診明確診斷；③左肺上葉鈣化灶；④左肺上葉尖后段局限性慢性炎癥；⑤上腹部CT平掃+增強未見明顯異常。腫瘤系列提示：CA125為54.4 kU/L，高于正常，其余均正常范圍。

患者入院診斷子宮內膜癌，盆腔MRI提示左側附件區囊實性占位，考慮卵巢癌可能，與患者及家屬溝通后，同意行腹腔鏡子宮內膜癌分期術，術中切除左側附件送術中冰凍病理。術中見：子宮萎縮，外觀飽滿，左側輸卵管明顯增粗增大(圖1)，可見實性腫物，大小約7 cm×6 cm×5 cm，包膜完整，左側卵巢萎縮，外觀正常。右側附件外觀正常。術中剖視子宮見：宮腔近宮底后壁異常增生病灶，大小約3 cm×3 cm，>1/2肌層。左側附件快速病理提示：漿液性癌(左側附件)，輸卵管原發，卵巢未見癌累及。腹腔沖洗液未查見癌細胞。術中行腹腔鏡擴大子宮切除+雙側附件切除+盆腔淋巴結切除+大網膜活檢術+腹膜多點活檢術+粘連分解術，術后病理回報：①左側附件漿液性癌(高級別)，未累及左側卵巢；②子宮內膜漿液性癌(高級別)，浸潤深度>子宮肌層的1/2，未累及宮頸管，見有脈管癌栓；③子宮多發性平滑肌瘤，子宮頸慢性炎癥，宮頸管息肉；④右側卵巢白體，輸卵管慢性炎癥，均未見癌轉移；⑤大網膜、雙側結腸旁溝腹膜均未見癌轉移；⑥盆腔左側淋巴結1/4枚癌轉移；盆腔右，淋巴結0/5枚癌轉移。左側附件免疫組織化學：雌激素受體(estrogen receptor,ER)(灶+)，孕激素受體(progesterone receptor,PR)(-)，P53(錯義突變，80%+)，P16(彌漫強+)，WT1(+)。子宮內膜免疫組織化學：ER(+)，PR(-)，C-erbB-2(-)，P53(錯義突變，80%+)，Ki67(70%+)，WT1(+)，P16(彌漫強+)，胰島素樣生長因子ⅡmRNA結合蛋白3(IMP3)(弱+)，腫瘤抑制基因(PTEN)(弱+)。

圖1 子宮內膜癌及輸卵巢管癌大體標本

2 討 論

2.1子宮內膜癌 子宮內膜癌是一種較為常見的婦科惡性腫瘤，其發病率占女性生殖道惡性腫瘤的20%～30%。其常見于圍絕經期或絕經后女性，平均發病年齡為60歲。其發病機制尚不明確，但將子宮內膜癌分為2型：Ⅰ型子宮內膜癌為雌激素依賴性疾病，Ⅱ型子宮內膜癌的發病機制尚不明確。大量研究表明，子宮內膜癌的高危因素[3]主要有肥胖、糖尿病史、高血壓史(子宮內膜癌三聯征)、口服避孕藥、經產狀況、不孕癥、吸煙等。子宮內膜癌患者早期可無明顯臨床癥狀，有癥狀者主要的表現為異常子宮出血、絕經后陰道流血、陰道排液。<5%的子宮內膜癌患者沒有明確的臨床癥狀[4]。子宮內膜癌的病理類型包括內膜樣癌(80%～90%)，漿液性癌(1%～9%)、黏液性癌(5%)、透明細胞癌(<5%)、癌肉瘤(少見)。其診斷方法包括陰道超聲、核磁共振成像和子宮內膜活檢。根據最新版美國婦產科醫師協會(American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG) 指南[5]，絕經后出現異常子宮出血的患者，當內膜厚度≥4 mm時，則需行子宮內膜活檢排除內膜病變。目前，子宮內膜活檢已成為子宮內膜癌的首選診斷方法。而磁共振成像可術前評估子宮內膜癌分期，提高判斷腫瘤擴散的準確率，最近研究表明彌散加權成像磁共振對子宮內膜癌深肌層浸潤、宮頸間質侵犯、淋巴結轉移診斷準確性分別為74%～98%、86%～88%、87%～94%[6-7]。子宮內膜癌的治療以手術為主，手術的目的是病理分期，確定病變范圍及預后相關因素，最大限度地切除肉眼可見病灶。標準術式為廣泛子宮切除+雙附件切除+盆腔淋巴結切除+腹主動脈旁淋巴結切除術。對于Ⅰ期、高中分化的子宮內膜樣腺癌患者術式為全子宮切除術+雙附件切除術。對于Ⅱ期患者術式為廣泛性全子宮切除+雙附件切除術+盆腔淋巴結切除術。術中均應留取腹腔沖洗液及子宮剖視。術后根據不同期別及病理分化程度，必要時輔以放療、化療及藥物治療。影響子宮內膜癌患者預后的高危因素有年齡>60歲、深肌層浸潤、低分化、漿液性或者透明細胞癌、脈管浸潤。中晚期子宮內膜癌(Ⅱ～Ⅳ期)患者，尤其是特殊病理類型(如漿液性腺癌、透明細胞癌) 的治療效果及預后差，手術難度大，5年生存率僅為25%～30%。該病例患者術后病理提示病理類型為漿液性腺癌且有深肌層浸潤，因此術后輔助化療。

2.2原發性輸卵管癌 原發性輸卵管癌是一種少見的婦科惡性腫瘤[8]，發病機制尚未明確，目前主要歸于環境和基因[9]。有研究表明，長期激素替代[10]、慢性盆腔炎性疾病[11]、BRCA-1和 BRCA-2基因突變的攜帶者[12]均增加輸卵管癌的發病風險。原發性輸卵管癌的典型臨床癥狀是不規則陰道流液、腹痛和腹部包塊，但僅有15%的患者會出現三聯征。由于其發病隱匿、缺乏典型的臨床癥狀，輸卵管癌的術前診斷比較困難。主要的影像學檢查，包括超聲及CT或MRI。超聲常表現為附件區一側或雙側探及臘腸狀、梨形或長橢圓形腫物，內回聲不均；CT主要表現為梭形、蛇形或臘腸形的附件區實質性或囊實性腫物，密度與軟組織密度接近[13]；在MRI上常表現為帶有乳頭狀突起的囊實性復合物，在T1WI 上為低信號，在T2WI上則為均一的高信號。但是其影像需與輸卵管積液、輸卵管積膿及卵巢惡性腫瘤相鑒別。另外，CA125在80%以上的輸卵管癌患者中呈高水平，且可評價輸卵管癌的疾病發展及復發，但其特異性較差，不能用于早期診斷。輸卵管癌的治療主要為手術治療，其主要治療目的是最大程度地減滅腫瘤。手術范圍包括子宮、雙附件、大網膜、闌尾切除，腹腔沖洗脫落細胞檢查，腹膜活檢，盆腔及腹主動脈旁淋巴結的切除。術后輔助化療在輸卵管癌的治療中也扮演了重要角色，以鉑類為基礎的聯合化療是在輔助治療中最被推薦的[14]。

2.3原發雙癌的診斷 原發性輸卵管癌術前診斷較困難，易誤診為卵巢癌、卵巢腫瘤或輸卵管妊娠，大多數為術中病理或術后病理發現。目前，原發性輸卵管癌病理診斷標準為：①腫瘤來源于輸卵管黏膜，鏡下主要為輸卵管黏膜受累并呈乳頭狀結構；②腫瘤組織學來源為輸卵管黏膜上皮；③可見由良性至惡性的移行區；④卵巢和子宮內膜正常或類似于輸卵管癌的病理學形態，但腫瘤體積必須小于輸卵管腫瘤[15]。符合任意一條即可明確診斷。根據上述標準，該患者術中剖視子宮及輸卵管，子宮內膜癌組織體積明顯小于輸卵管腫瘤體積，且術中冰凍病理診斷為：漿液性癌(左側附件)，輸卵管原發。輸卵管癌較少見，與子宮內膜癌同時出現時需鑒別雙原發癌或者轉移癌：①內膜癌轉移輸卵管，常見，一般內膜腫瘤大，輸卵管腫瘤小，內膜及卵巢腫瘤具有相同的組織學分型及分級；②輸卵管癌轉移至內膜，少見，一般輸卵管腫瘤大，內膜腫瘤小，良性內膜背景，兩者具有相同或相似的組織學分型及分級；③內膜癌和輸卵管癌均原發，也常見，一般內膜癌無或僅有表淺肌層浸潤，輸卵管癌為早期且不伴輸卵管外廣泛播散，兩者組織學類型不同或相同均可[16]。該患者輸卵管漿膜完整，雖然內膜癌組織類型與輸卵管癌相同，但其病灶達深肌層(大于1/2肌層)，且淋巴結轉移為內膜癌常見的轉移途徑，輸卵管包膜完整，故認為子宮內膜癌為原發，診斷：子宮內膜高級別漿液性癌ⅢC1期、原發性高級別漿液性輸卵管癌ⅠA期。

2.4明確原發性雙癌或轉移癌的意義 子宮內膜輸卵管原發性雙癌與原發性子宮內膜癌伴輸卵管轉移或原發性輸卵管癌伴子宮內膜轉移，此三類患者在臨床表現、病理特征及術前輔助檢查上有很多相似之處，易被誤診。此例患者如為子宮內膜癌伴輸卵管轉移，診斷為子宮內膜癌ⅢC1期，如輸卵管癌伴子宮內膜轉移，診斷為輸卵管癌ⅢA1期。雖手術治療范圍相同，但明確其診斷仍有其必要性。有研究表明，子宮內膜癌合并輸卵管癌原發性雙癌患者的預后優于子宮內膜癌伴輸卵管轉移及輸卵管癌伴子宮內膜轉移者。鄧澤文等[17]研究顯示，子宮內膜癌合并輸卵管癌原發性雙癌患者的5年生存率為81.56%，高于子宮內膜癌伴輸卵管、卵巢轉移患者。Bese等[18]報道原發性雙癌的10年生存率明顯高于轉移性癌。大量研究表明，原發性雙癌患者預后優于子宮內膜癌或卵巢癌伴轉移者，5年生存率為65%～85%[19-20]。兩個部位病理類型均為子宮內膜樣腺癌患者，其預后好于不同病理類型的雙癌[21]。目前研究顯示，患者年齡、輸卵管癌分期、子宮內膜癌分級和肌層浸潤深度是影響子宮內膜癌合并輸卵管癌原發性雙癌預后的重要因素[22]。

目前研究表明，多種原發性惡性腫瘤與單個惡性腫瘤的治療方案相似。子宮內膜癌和輸卵管癌均以手術為主，手術方式為廣泛子宮切除+雙附件切除+盆腹腔淋巴結切除術，必要時切除大網膜及闌尾。根據腫瘤國際婦產科聯盟(International Federation of Gynaecology and Obstetrics，FIGO)分期及其分化程度進一步決定術后輔助治療方案。該患者術前診斷為子宮內膜癌，手術方式為腹腔鏡子宮內膜癌分期術，術中左附件快速病理提示原發性輸卵管癌，手術范圍沒變，但該患者僅進行大網膜活檢，未行大網膜切除術。患者術后恢復好，術后第7天給予卡鉑+多西他賽第1療程靜脈化療，截稿時患者病情平穩，第6個療程化療結束。

總之，子宮內膜癌合并輸卵管癌原發性雙癌非常罕見，術前容易誤診或漏診，明確診斷難度較大。術前充分進行病情評估、仔細分析輔助檢查、術中附件及子宮剖視是十分重要的，必要時雙附件行術中病理檢查。由于研究資料顯示原發性雙癌患者的預后明顯好于轉移性癌患者，因此明確腫瘤來源、多部位腫瘤是否均原發或是轉移腫瘤十分必要，對手術方式的選擇及術后輔助治療的選擇有重要指導作用。在子宮內膜癌及輸卵管癌原發性雙癌的治療中，應考慮子宮內膜癌的分期、分級、輸卵管癌的分期、患者年齡等，合理選擇治療方式。目前，由于子宮內膜癌合并輸卵管癌原發性雙癌發病率低，樣本量小，具體的治療效果及預后還需要大樣本量隨訪。