妊娠期高血壓疾病對新生兒凝血功能、NSE及PCT水平的影響

崔照領，李 揚，朱 芳，莫中福，曹珍珍，郭春霞

(1.河北省石家莊市婦幼保健院婦產科，河北 石家莊 050051；2.河北省石家莊市婦幼保健院產前診斷中心，河北 石家莊 050051；3.河北省邯鄲市第一醫院婦產科，河北 邯鄲 056002；4.河北省石家莊市婦幼保健院檢驗科，河北 石家莊 050051)

妊娠期高血壓疾病(hypertensive disorder complicating pregnancy，HDCP)是妊娠期常見并發癥之一，包括妊娠期高血壓、子癇、子癇前期以及慢性高血壓并發子癇前期等[1-3]。HDCP主要臨床表現為高血壓、水腫、尿蛋白等。流行病學調查研究發現，世界范圍內HDCP發病率為8%～10%，國內發病率為9.4%～10.4%，且隨著社會發展，其發病率呈不斷上升趨勢[4]。資料顯示，重度子癇前期及子癇孕婦分娩的新生兒病死率為3.36%～5.89%，而妊娠期高血壓及輕度子癇前期孕婦分娩的新生兒病死率高達17.8%～21.25%，嚴重威脅新生兒的生命健康[5]。HDCP可導致新生兒出現不同程度的血液學變化，激活凝血系統及纖溶系統，進而導致新生兒凝血系統的平衡被打破，引發凝血功能障礙，最終造成新生兒出血以及血栓性疾病。既往對于HDCP的研究主要集中在對母體及胎盤的影響，而對新生兒影響的相關研究報道尚少，但當此類患兒出現凝血功能障礙相關臨床表現時，往往已錯過最佳治療時機，增加治療難度及后遺癥發生風險。降鈣素原(procalcitonin，PCT)早已運用于感染性疾病的早期診斷[6]。目前已有研究發現，HDCP孕產婦體內PCT水平較正常時偏高[7]。HDCP孕婦還可增加新生兒窒息、腦損傷的發生風險。神經元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)作為早期評價缺氧缺血性腦病的生化指標之一，已有研究報道新生兒腦損傷患兒NSE水平有所上升[8]。但目前尚無研究探討PCT、NSE與HDCP孕產婦分娩的新生兒之間的相關性。基于此，本研究探討HDCP對新生兒凝血功能、NSE及PCT水平的影響，旨在為臨床上診治提供相關依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2017年1月—2019年1月河北省石家莊市婦幼保健院重癥監護室(intensive care unit，ICU)收治的HDCP患者分娩的新生兒592例為觀察對象。納入標準：①新生兒未注射維生素K1；②孕產婦患有HDCP但未合并其他影響新生兒凝血功能障礙疾病者。排除標準：①出生后1周內死亡者；②新生兒患有嚴重先天性代謝性疾病者；③孕產婦患有其他嚴重疾病者；④孕產婦在妊娠期服用過可能影響研究結果者。根據產婦病情嚴重情況將新生兒分為3組：A組(重度子癇前期，112例)、B組(輕度子癇前期，197例)、C組(HDCP，283例)，選取同期未患有HCDP的產婦所分娩的新生兒500例為對照組。4組研究對象在一般資料上比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

本研究通過醫院倫理委員會批準。所納入對象家屬知情，并簽署知情同意書。

表1 4組一般資料比較Table 1 Comparison of four groups of general data

1.2方法 所有研究對象于出生2 h內采集股靜脈血2 mL，采用普利生C2000-A全自動血凝分析儀檢測凝血功能指標[凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血激酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)、纖維素原(Fibrinogen，FIB)、D-二聚體(D dimer，D-D)、血小板計數(platelet count，PLT)、纖維蛋白原降解產物(fibrinogen degradation product，FDP)]。采用酶聯免疫吸附法檢測血清PCT及NSE水平。本研究所用試劑盒均購于上海碧云天生物科技有限公司。

1.3統計學方法 應用SPSS 22.0統計軟件分析，多組間計量資料比較采用F檢驗，組間兩兩比較，若方差齊性，采用LSD檢驗，若方差不齊，采用Dunnett-t3檢驗，計數資料采用χ2檢驗，采用Spearman相關法分析各指標相關性。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1不同嚴重程度HDCP孕產婦分娩的新生兒各指標水平比較 與對照組比較，A、B、C組PT、APTT、D-D、FDP、PCT及NSE水平更高，而FIB及PLT水平更低，差異有統計學意義(P<0.05)，且隨著病情程度的加重，研究對象PT、APTT、D-D、FDP、PCT及NSE水平有所上升，而FIB及PLT水平有所下降，見表2。

表2 不同嚴重程度HDCP孕產婦分娩的新生兒各指標水平情況Table 2 Levels of neonatal indicators of different severity HDCP maternal delivery

*P值<0.05與對照組比較 #P值<0.05與C組比較 △P值<0.05與B組比較(LSD檢驗或Dunnett-t3檢驗)

2.2各指標與HDCP病情嚴重程度相關性 相關性分析結果顯示，PT、APTT、D-D、FDP、PCT及NSE水平與HDCP病情嚴重程度呈正相關，而FIB、PLT水平與HDCP病情嚴重程度呈負相關(P<0.05或P<0.01)，見表3。

表3 各指標與HDCP病情嚴重程度相關性Table 3 Correlation between indicators and severity of HDCP

3 討 論

HDCP是一類妊娠期特有疾病，其發病機制可能為血管內皮細胞損傷導致血管收縮、舒張功能異常，進而引發全身小血管痙攣以及組織缺氧[9-10]。全身小血管痙攣以及組織缺氧又會導致子宮-胎盤灌注障礙，進而胎盤功能下降，胎兒氧及營養物的攝取減少，最終導致宮內生長遲緩、新生兒窒息、宮內窘迫、流產、早產等不良妊娠結局[11]。

正常生理條件下，機體的纖溶系統及凝血系統處于動態平衡狀態。而HDCP可能會激活新生兒纖溶系統及凝血系統，導致凝血功能障礙，嚴重時甚至發生彌漫性血管內凝血[12]。重度HDCP孕產婦分娩的新生兒發生凝血功能障礙風險更高，且肺出血、腦出血等疾病的發生率升高[12]。因此，對于這一類新生兒進行早期凝血功能指標檢測有利于早發現、早診斷凝血功能障礙。

APTT和PT作為反映機體內、外源性凝血途徑中的相關凝血因子水平及活性的指標之一，已經廣泛用于凝血功能的檢測。PT主要反映來源于組織中的凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ及Ⅹ水平，而APTT主要反映來源于血液中的凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ及Ⅻ水平。由于HDCP孕產婦分娩的新生兒發生窒息的風險較高，當新生兒缺氧時會導致肝臟合成的凝血因子水平減少，特別是維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及Ⅹ。本研究結果顯示，相較于對照組，HDCP孕產婦分娩的新生兒APTT及PT水平顯著下降，并與病情嚴重程度呈正相關。研究發現，PLT可聚集并黏附于出血部位促進止血，而活化后的PLT及其裂解產物具有很好的凝血功能，因此臨床上將PLT計數作為評估患者出血風險的指標之一[13]。FIB是由肝臟合成的內外源凝血系統共同途徑的最終底物，可調節血漿黏滯度。其在凝血酶的作用下可生成纖維蛋白，從而直接參與凝血過程。HDCP孕產婦極易發生早產，對于這一類患兒其各個組織器官尚未發育完善，進而導致血漿纖維蛋白清除率過高。而由于HDCP孕產婦分娩的新生兒凝血功能系統被激活，導致新生兒處于低凝狀態以及繼發性纖溶狀態，FIB被大量消化。本研究結果顯示，相較于對照組，HDCP孕產婦分娩的新生兒PLT及FIB水平顯著下降，并與病情嚴重程度呈負相關。這也提示HDCP孕產婦分娩的新生兒存在低凝及繼發性纖溶亢進。FDP和D-D是由FIB和纖維蛋白在纖維溶每作用下所產生的一類反映纖溶系統狀態的活性物質。D-D主要反映機體凝血功能及纖溶蛋白溶解系統活化，具有敏感度、特異度高的特點。正常生理條件下，機體D-D水平極低，而一旦其水平快速上升，往往可反映機體血栓形成及血管內高凝狀態。而FDP可減弱血小板及凝血酶聚集能力，從而抑制纖維蛋白多聚體的產生。正常生理條件下，FDP可預防微循環內血栓的形成，HDCP孕產婦由于血管內皮細胞發生損傷，激活凝血系統，最終導致FDP水平上升。本研究結果顯示，相較于對照組，HDCP孕產婦分娩的新生兒FDP及D-D水平顯著下降，并與病情嚴重程度呈正相關。提示HDCP孕產婦病情越嚴重，其分娩的新生兒纖溶系統越亢進。

PCT作為早期診斷感染性指標之一，具敏感度、特異度、準確度高的特點。正常機體血清PCT水平極低，而一旦機體發生感染時，其水平快速上升，并在24 h內達到峰值[14]。目前PCT檢測已廣泛運用于臨床各個學科的診斷中。HDCP孕產婦可增加新生兒發生感染風險，因此通過檢測新生兒PCT水平可早期發現及診斷，為臨床治療提供可靠依據。HDCP可導致新生兒出現缺氧缺血性腦損傷，而這一類患兒在出生后可導致多種新生兒疾病，特別是中樞神經系統。因此早期發現HDCP對新生兒的影響，預測新生兒腦損傷的發生風險對提高新生兒生命質量，改善生長發育至關重要。NSE是一類與神經功能受損及維護密切相關的指標，研究發現，NSE不僅存在于神經系統中，其在胎盤、臍帶組織也有所表達。正常生理條件下，NSE在機體體液中表達水平極低，而當機體出現腦損傷時，NSE將從受損的神經元中滲出，進而通過血-腦脊液屏障進入到血液循環中[15]。已有研究證實，血液NSE水平在診斷腦損害程度中具有敏感度、特異度高的特點[16]。因此，本研究也探討了NSE及PCT在不同程度HDCP所分娩的新生兒中的表達情況。結果顯示，相較于對照組，HDCP孕產婦分娩的新生兒PCT及NSE水平顯著下降，并與病情嚴重程度呈正相關。這也提示HDCP可能增加新生兒感染及腦損傷的發生風險。

綜上所述，HDCP易導致新生兒凝血功能障礙，使新生兒血液處于低凝和繼發性纖溶亢進的狀態，并會增加新生兒腦損傷及感染發生風險。且孕產婦病情越嚴重，新生兒越易導致凝血功能障礙及腦損傷。但本研究也存在樣本量較小等不足，因此仍需后續研究加以證實。