西格列汀聯合伏格列波糖治療2型糖尿病的效果及對血清irisin、Nesfatin-1的影響

魏 晶，劉婧星，黃東帥，丁維珍

(1.山東省青島市第九人民醫院全科醫學科，山東 青島 266000；2.山東省青島市第九人民醫院急診科，山東 青島 266000；3.山東省青島市第九人民醫院腫瘤科，山東 青島 266000；4.山東省青島市第九人民醫院腎內科，山東 青島 266000)

糖尿病是因胰島素分泌功能障礙或其生物作用損傷而發生機體持續高血糖的代謝性疾病，其中以2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)最為常見[1]。T2DM臨床表現為疲乏無力、體重降低、多飲多食等癥狀，長期高血糖會緩慢損傷機體眼、腎、心臟及神經等，嚴重影響患者生活質量，甚至因并發癥威脅患者生命安全[2]。臨床常以糖尿病健康宣教、飲食支持、運動及藥物治療等措施為主要形式治療T2DM[3]，伏格列波糖是新一代α-葡萄糖苷酶抑制劑，可有效抑制小腸內α-葡萄糖苷酶活性，抑制餐后糖分降解，改善餐后高血糖癥狀[4]。臨床研究證實，單用一種降糖藥物效果往往不佳，而聯用不同作用機制的降糖藥物可有效控制患者血糖水平，降低心血管事件發生概率[5]。磷酸西格列汀是首個二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase-4，DDP-4)抑制劑，可通過提高腸促胰島素分泌量而增強機體血糖控制水平[6]。有研究表明，血清鳶尾素(irisin)是一種肌因子，可在促進脂肪消耗、增加胰島素敏感性及提高糖耐量水平等方面發揮積極作用[7]。人新飽食分子蛋白1(Nesfatin-1)是新近發現的脂肪因子，在機體能量消耗和代謝過程起到重要作用，且與T2DM的發生發展有重要聯系[8]。目前臨床已證實西格列汀或伏格列波糖的臨床療效[9]，但二者聯合應用對血清irisin和Nesfatin-1的影響研究相對較少。本研究探討西格列汀聯合伏格列波糖治療2型糖尿病的效果及其對血清irisin、Nesfatin-1的影響，旨在為臨床治療提供依據，報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月—2019年1月我院收治的T2DM患者164例，按照入院順序編號，采用隨機信封法將其分為觀察組和對照組，每組82例。2組性別、年齡、體重指數及病程差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

本研究經醫院醫學倫理委員會批準通過，所有患者均研究知情并簽署同意書。

1.2納入標準和排除標準 納入標準：①符合T2DM診斷標準[10]，空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖(2 h-postprandial plasma glucose，2 hPG)≥11.1 mmol/L；②文化程度小學及以上，有溝通交流的基礎能力；③近3個月未服用過研究藥物。排除標準：①妊娠期糖尿病、糖耐受不正常等其他內分泌疾病者；②妊娠期或哺乳期婦女；③嚴重心、肝及腎等臟器官損傷者；④合并患有惡性腫瘤、自身免疫疾病者；⑤對西格列汀或伏格列波糖不耐受或過敏者；⑥不配合者或因血糖持續較低而退出研究者。

表1 2組一般資料比較Table 1 Comparison of general information between two groups

1.3治療方法 2組均給予必要飲食營養支持、運動和心理疏導等基礎治療。對照組餐前即刻口服伏格列波糖片(天津武田藥品有限公司，批準文號為國藥準字H20010308，規格 0.2 mg)，1片/次，3次/d。觀察組在對照組基礎上服用磷酸西格列汀片(Merck Sharp & Dohme Ltd.，批準文號為國藥準字H20090834，規格 100 mg)，不可與食物同服，1片/次，1次/d。2組均4周為1個療程，治療3個療程。治療過程中監測患者血糖情況，若血糖<3.9 mmol/L或出現癥狀性低血糖觀察一段時間，若自行恢復血糖則可繼續試驗，若仍無法控制低血糖癥狀需停止服藥或改用其他藥物，同時退出研究。本研究患者均獲得隨訪并完成研究，未見退出者。

1.4觀察指標

1.4.1血糖、血脂及胰島素抵抗等指標 于入組時和治療后采集所有患者空腹外周血，應用BK-200型號全自動生化儀(山東博科生物產業有限公司)測定FBG、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)、空腹胰島素(asting insulin，FINS)、三酰甘油(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)及高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)等指標，同時在患者餐后測量患者2 hPG，并計算胰島素抵抗指數(Homeostasis model-insulin resistance,HOMA-IR)，HOMA-IR=FINS×FBG/22.5。

1.4.2臨床療效[11]治療后評估2組治療效果。顯效：臨床癥狀、體征顯著改善，FBG和2 hPG恢復至正常水平或降低治療前的40%，HbA1c恢復至正常水平或降低治療前的30%。有效：臨床癥狀、體征有所好轉，FBG和2 hPG降低治療前的20%，HbA1c降低治療前的10%。無效：臨床癥狀、體征沒有改善，甚至加重，FBG、2 hPG和HbA1c沒有降低至有效標準。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

1.4.3血清irisin和Nesfatin-1水平 入組時和治療后采集患者外周靜脈血4 mL置于抗凝管中，應用Allegray 64R Centrifuge 離心機型號離心機(美國Beckman Coulter)以3 000 r/min的速度離心10 min，獲得血清，應用帝肯Infinite F50酶標儀酶聯免疫法測定血清irisin和Nesfatin-1水平，試劑盒購自上海繼錦化學科技有限公司。

1.4.4不良反應發生情況 治療期間記錄2組出現皮疹、腹瀉、便秘、腸鳴音亢進及惡心嘔吐等不良反應事件。

1.5統計學方法 應用SPSS 19.0統計軟件分析數據。計量資料比較分別采用配對t檢驗和兩獨立樣本的t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.12組血糖指標和胰島素抵抗指數比較 入組時，2組FBG、HbA1c、2 hPG和HOMA-IR差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組FBG、HbA1c、2 hPG和HOMA-IR均明顯低于入組時，觀察組FBG、HbA1c、2 hPG和HOMA-IR均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表2。

表2 2組血糖指標和胰島素抵抗指數比較Table 2 Comparison of blood glucose index and insulin resistance index between two groups

*P值<0.05與入組時比較(配對t檢驗)

2.22組血脂比較 入組時，2組TC、TG、HDL-C、LDL-C差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組TC、TG和LDL-C水平均明顯低于入組時，HDL-C水平明顯高于入組時，觀察組TC、TG和LDL-C水平均低于對照組， HDL-C水平高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表3。

表3 2組血脂比較Table 3 Comparison of blood lipids between two groups

*P值<0.05與入組時比較(配對t檢驗)

2.32組臨床療效比較 治療后，觀察組臨床療效優于對照組，總有效率明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.01)，見表4。

表4 2組臨床療效比較Table 4 Comparison of clinical efficacy between two groups (n=82，例數)

2.42組血清irisin和Nesfatin-1水平比較 入組時，2組血清irisin和Nesfatin-1水平差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組血清Nesfatin-1水平明顯低于入組時，血清irisin水平明顯高于入組時，觀察組血清Nesfatin-1水平明顯低于對照組，血清irisin水平明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.01)。見表5。

表5 2組血清irisin和Nesfatin-1水平比較Table 5 Comparison of level of irisin and Nesfatin-1between two groups

*P值<0.05與入組時比較(配對t檢驗)

2.52組不良反應發生率比較 2組皮疹、腹瀉、便秘、腸鳴音亢進、惡心嘔吐、低血糖等不良反應發生率差異均無統計學意義(P>0.05)，見表6。

表6 2組不良反應發生率比較Table 6 Comparison of adverse reaction events between two groups (n=82，例數，%)

3 討 論

T2DM是以持續高血糖為主要病理特征的常見內分泌代謝性疾病，若不及時診斷并控制血糖，不僅會造成“三多一少”經典體征，而且還會引發白內障、下肢周圍神經病變及骨質疏松等并發癥，嚴重威脅患者生活質量[12]。目前單獨應用口服降糖藥可有效控制血糖，但單一療法會逐漸產生耐藥性，因而有學者提出聯合用藥的理念，聯合用藥可從不同角度保護胰島B細胞，緩解胰島素抵抗作用，進而改善糖代謝功能，達到長期控制血糖的功效[13]。臨床上已有西格列汀和伏格列波糖單獨治療T2DM的對比研究，二者均可有效控制血糖，而針對病程較長的患者，胰島素抵抗會削弱單獨給藥的療效[14]。因而本研究探討西格列汀聯合伏格列波糖治療T2DM的效果及其對血清irisin和Nesfatin-1的影響，旨在為臨床研究提供依據。本研究結果顯示，治療后，觀察組FBG、HbA1c、2 hPG和HOMA-IR水平均明顯低于對照組，TC、TG和LDL-C水平均明顯低于對照組，HDL-C水平明顯高于對照組(P<0.05)；進一步比較2組臨床療效，觀察組臨床療效優于對照組，總有效率高于對照組(P<0.05)。表明西格列汀聯合伏格列波糖可有效控制機體血糖和血脂水平，緩解胰島素抵抗水平，提高臨床療效。分析認為，T2DM患者通常表現為高血糖和血脂代謝異常等疾病，而伏格列波糖可與小腸黏膜表面糖苷酶競爭性爭奪結合位點，延緩餐后淀粉、蔗糖等碳水化合物的降低，進而控制餐后血糖水平[15]。而磷酸西格列汀片可有效拮抗二肽基肽酶4，活化胰高糖素樣多肽1，進而刺激機體分泌胰島素；同時還可以降低機體胰高血糖素水平，進一步控制血糖[16]。二者從不同機制聯合作用，共同提高機體控制血糖和血脂水平，提供臨床療效。此外，二者聯用并沒有增加治療期間的不良反應，且梁菁菁等[17]Meta分析研究顯示，西格列汀和伏格列波糖均具有較高的安全性。

現階段研究表明，T2DM的發生發展與糖脂代謝、免疫功能及炎癥反應有關[3]。Irisin是由纖連蛋白Ⅲ型結構包含蛋白5水解分化而成的肌因子，可由運動產生或過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α(peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α, PGC-1α)的大量表達而誘導分泌，可在炎癥反應、脂肪消耗和機體代謝循環中發揮重要作用[7]。Nesfatin-1是新近發現的脂肪因子，廣泛分布于下丘腦、垂體及肝臟組織等中樞神經系統中，具有調控脂肪和血糖代謝等生物學功能[8]。Algul 等[18]研究表明，Nesfatin-1可促進胰島B細胞分泌胰島素，在T2DM發病過程中Nesfatin-1可作為代償因子，通過調控胰島素、胰高血糖素等激素水平改善機體糖脂代謝異常的癥狀。本研究結果顯示，2組血清Nesfatin-1水平明顯低于入組時，血清irisin水平明顯高于入組時，觀察組血清Nesfatin-1水平明顯低于對照組，血清irisin水平明顯高于對照組(P<0.05)。表明西格列汀聯合伏格列波糖可有效提高血清irisin水平，降低血清Nesfatin-1水平。分析認為，西格列汀通過促進腸促胰島素分泌量，伏格列波糖可有效抑制小腸內α-葡萄糖苷酶活性，降低餐后糖分的分解程度，二者共同降低血糖，進而降低Nesfatin-1代償作用，因而降低血清Nesfatin-1水平。PGC-1α在機體糖脂代謝、內細胞穩態調控等過程中發揮重要作用[19]，而西格列汀和伏格列波糖可有效糾正機體糖脂代謝異常，提高PGC-1α水平，進而上調血清irisin水平。藥理研究表明，機體肝細胞分泌的DDP-4可誘發脂肪細胞和組織發生炎癥反應，而西格列汀是DDP-4抑制劑，可有效降低機體慢性炎癥反應[20]，同時西格列汀可通過抑制抑制Nrf2/Keap1/ARE通路而發揮抗炎作用[21]，而血清irisin具有抗炎作用，血清Nesfatin-1可誘導炎癥發生，因而聯合西格列汀可有效提高血清irisin水平，降低Nesfatin-1水平。楊衛東[22]研究證實，西格列汀可有效降低T2DM患者炎癥反應，改善患者臨床療效。

綜上所述，西格列汀聯合伏格列波糖治療T2DM可有效提高臨床療效，改善脂代謝水平，上調血清irisin水平，降低血清Nesfatin-1水平，安全性好，值得臨床推廣。