甲磺酸加貝酯聯(lián)合CBP治療SAP的效果及對炎癥“瀑布效應(yīng)”相關(guān)因子的影響

張 健，劉 賢，郭雅麗，李亞強(qiáng)，徐寶宏

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 101100)

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)系多種因素導(dǎo)致胰酶激活后引起胰腺組織局部炎癥、感染及壞死所致的全身消耗性急腹癥，以上腹部疼痛為主要臨床表現(xiàn)，可伴發(fā)熱、嘔吐等癥狀，其病情復(fù)雜、病程進(jìn)展迅猛、病死率高[1]。研究指出，SAP早期白細(xì)胞的過度激活可致使單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞系統(tǒng)功能受損，使得大量促炎性因子、炎性介質(zhì)被釋放，而炎癥相關(guān)因子通過吞噬細(xì)胞的“呼吸爆炸”作用刺激氧自由基產(chǎn)生，引起內(nèi)膜損傷、胰酶激動；同時(shí)，致炎因子、氧自由基過氧化殺傷作用由共同導(dǎo)致微循環(huán)障礙，最終發(fā)生器官組織衰竭、壞死；研究認(rèn)為炎癥“瀑布效應(yīng)”相關(guān)因子在SAP的發(fā)展中扮演重要角色，或貫穿SAP始終[2-3]。因此，SAP患者如何阻滯炎癥“瀑布效應(yīng)”是治療關(guān)鍵。近年來，陸續(xù)有研究報(bào)道甲磺酸加貝酯聯(lián)合連續(xù)性血液凈化(continuous blood purification,CBP)治療SAP或可取得顯著獲益[4]，但仍需大量臨床研究予以作證。基于此，本研究擬以前瞻性對照研究方式分析其治療SAP的療效及其對炎癥“瀑布效應(yīng)”相關(guān)因子的影響，旨在明確甲磺酸加貝酯聯(lián)合CBP治療SAP的臨床價(jià)值，為SAP的臨床治療提供參考意見，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2014年2月—2019年2月我院收治的SAP患者60例。按完全隨機(jī)法分為觀察組與對照組。觀察組男性21例，女性9例，年齡27～65歲，平均(40.12±8.69)歲；膽源性19例，高三酰甘油血癥性5例，乙醇性6例；Ranson評分(5.62±1.75)分；改良Marshall評分(2.80±0.27)分；急性生理與慢性健康評分(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ,APACHE Ⅱ)(17.69±5.20)分。對照組男性19例，女性11例，年齡25～65歲，平均(41.69±8.12)歲；膽源性18例，高三酰甘油血癥性7例，乙醇性5例；Ranson評分(5.67±1.82)分；改良Marshall評分(2.79±0.25)分；APACHE Ⅱ(18.22±4.95)分。2組性別、年齡、病因分布、Ranson評分、改良Marshall評分及APACHE Ⅱ評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合SAP診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②首診SAP；③入組前未接受過SAP相關(guān)治療；④入組前3個(gè)月內(nèi)無免疫抑制劑治療史；⑤無藥物過敏史；⑥患者及其家屬知曉研究內(nèi)容并自愿簽署研究知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病至入院時(shí)間>72 h或入院后24 h內(nèi)死亡患者；②合并免疫系統(tǒng)疾病；③合并嚴(yán)重感染性疾病；④哺乳期或妊娠期女性；⑤合并血液系統(tǒng)疾病；⑥合并惡性腫瘤疾病；⑦合并SAP以外的胰腺疾病，如假性囊腫、胰周膿腫等。

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過。

1.3方法 2組均參照《中國急性胰腺炎診治指南》進(jìn)行規(guī)范治療，積極糾正水電解質(zhì)紊亂，給予必要的支持性治療，防止局部及全身并發(fā)癥，并維護(hù)臟器功能，給予胰酶抑制劑、抗菌等藥物治療，對癥解除并發(fā)癥。同時(shí)所有患者在入院后48 h內(nèi)進(jìn)行CBP治療；置換液為25%硫酸鎂+10%葡萄糖酸鈣+10%氯化鈉注射液+5%碳酸氫鈉注射液+0.9%氯化鈉注射液；依據(jù)患者具體情況選取頸內(nèi)靜脈或股靜脈建立雙管腔通路，低分子肝素抗凝，速率1 500～2 000 mL/h，血流量150～200 mL/min，治療時(shí)長不低于6 h/d，CBP治療7 d。觀察組在此基礎(chǔ)聯(lián)合甲磺酸加貝酯(哈爾濱松鶴制藥有限公司，H20065992)靜脈滴注，0.3 g/次，1次/d。療程為7 d。

1.4觀察指標(biāo) 記錄2組臨床治療情況，包括腹痛緩解時(shí)間、胃腸減壓時(shí)間、住院時(shí)間，統(tǒng)計(jì)28 d病死率；于治療前(d1)、治療3 d(d3)、5 d(d4)、7 d(d7)時(shí)采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測炎癥“瀑布效應(yīng)”相關(guān)因子[腫瘤壞死因子α(tumour necrosis factor α,TNF-α)、可溶性腫瘤壞死因子受體( soluble tumor necrosis factor receptor，sTNFR)、核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)、白細(xì)胞介素6(interleukin 6，IL-6)、白細(xì)胞介素8(interleukin 8，IL-8)]；記錄治療期間并發(fā)癥發(fā)生情況，包括肝腎功能損傷、休克、頭痛等。

1.5療效標(biāo)準(zhǔn) 參照文獻(xiàn)[6]，結(jié)合患者臨床癥狀及體征、實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查結(jié)果評價(jià)臨床療效。治愈：SAP相關(guān)臨床癥狀及體征完全消失、異常實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查指標(biāo)均恢復(fù)至正常范圍；有效：SAP相關(guān)臨床癥狀及體征、異常實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查指標(biāo)均有改善，但未達(dá)治愈標(biāo)準(zhǔn)；無效：未達(dá)治愈、有效標(biāo)準(zhǔn)。總有效率=(治愈+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)和重復(fù)測量的方差分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，等級資料比較采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組臨床療效比較 觀察組臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，2組總有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.22組治療情況比較 觀察組腹痛緩解時(shí)間、胃腸減壓時(shí)間、住院時(shí)間均短于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，2組28 d病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表1 2組臨床療效比較Table 1 Comparison of clinical efficacy between two groups (n=30，例數(shù), %)

表2 2組治療情況比較Table 2 Comparison of treatment conditions between two groups

2.32組炎癥“瀑布效應(yīng)”相關(guān)因子比較 2組TNF-α、sTNFR、NF-κB、IL-6、IL-8均呈降低趨勢，觀察組TNF-α、sTNFR、NF-κB、IL-6、IL-8降低幅度大于對照組，組間、時(shí)點(diǎn)間、組間·時(shí)點(diǎn)間交互作用差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見表3。

表3 2組炎癥“瀑布效應(yīng)”相關(guān)因子比較Table 3 Comparison of inflammatory “waterfall effect” correlation factors between two groups

2.42組并發(fā)癥發(fā)生率比較 2組總并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組并發(fā)癥比較Table 4Comparison of complications between two groups (n=30，例數(shù), %)

3 討 論

本研究顯示，觀察組臨床療效優(yōu)于對照組，在臨床癥狀緩解速度上，聯(lián)合甲磺酸加貝酯的觀察組亦更具優(yōu)勢，并能縮短住院時(shí)間，分析或因甲磺酸加貝酯起效迅速有關(guān)，其在使用后次日便可獲得癥狀改善獲益。這與何書典等[7]的結(jié)論相似。本研究2組28 d病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與何書典等[7]的報(bào)道有一定差異，除卻研究對象個(gè)體差異因素，樣本數(shù)量相對較少亦可能導(dǎo)致一定統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算誤差，若增加樣本量是否可將差異顯著化仍有待深入探究。同時(shí)，SAP患者受疾病影響，炎癥因子可通過血管壁進(jìn)入血管循環(huán)，引起全身性炎癥反應(yīng)，并激活中性粒細(xì)胞、釋放大量氧自由基造成器官損傷，引起多器官功能衰竭及壞死；且SAP還可表現(xiàn)為抗炎反應(yīng)過度亢進(jìn)，拮抗炎癥細(xì)胞生長作用，影響免疫細(xì)胞的代謝功能，造成代償性抗炎反應(yīng)綜合征，繼而影響機(jī)體免疫功能[8-9]。因此，如何抑制或阻滯炎癥“瀑布效應(yīng)”是治療SAP的關(guān)鍵。

TNF-α、sTNFR、NF-κB、IL-6、IL-8是臨床常見的炎癥“瀑布效應(yīng)”相關(guān)因子。TNF-α是疾病發(fā)展過程中炎癥級聯(lián)反應(yīng)的啟動介質(zhì)，其不僅可直接作用于毛細(xì)血管，增加血管壁通透性，引起局部缺血、促進(jìn)血栓形成，造成微循環(huán)損傷，上調(diào)黏附分子表達(dá)，增加氧化活性產(chǎn)物形成；同時(shí)，還可誘導(dǎo)腺泡細(xì)胞凋亡破解，激活大量胰酶蛋白原，進(jìn)一步加速胰腺組織壞死[10]。高明等[11]報(bào)道，TNF-α與SAP病情顯著相關(guān)。sTNFR作為炎癥“瀑布效應(yīng)”相關(guān)因子，可對TNF-α發(fā)揮雙向調(diào)節(jié)作用，拮抗高濃度TNF-α，并增強(qiáng)低濃度TNF-α活性，也是反映SAP患者全身炎癥損傷、器官功能衰竭程度的重要指標(biāo)。李向陽等[12]將甲磺酸加貝脂、奧曲肽聯(lián)合用于SAP時(shí)，聯(lián)合甲磺酸加貝脂組TNF-α下降幅度更顯著。本研究結(jié)果顯示，2組TNF-α、sTNFR均呈降低趨勢，觀察組TNF-α、sTNFR水平均顯著低于對照組，提示甲磺酸加貝脂可改善機(jī)體炎癥反應(yīng)，或可與CBP協(xié)同抑制炎癥反應(yīng)。

SAP可激活NF-κB信號通路，NF-κB作為炎癥反應(yīng)中的重要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白，不僅在一系列細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)參與的疾病中發(fā)揮重要作用，在蛋白酶類參與疾病的發(fā)生過程中亦扮演重要角色。本研究結(jié)果顯示，2組NF-κB水平顯著降低，觀察組低于對照組。IL-6屬多效性炎癥因子，不僅參與機(jī)體炎癥反應(yīng)，亦參與機(jī)體免疫應(yīng)答。既往研究證實(shí)，SAP患者存在IL-6高表達(dá)現(xiàn)象，且與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[13]。正常情況下，IL-6在機(jī)體內(nèi)主要發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，過度增加不僅可引起病理性損傷，刺激SAP血管通透性，使血管內(nèi)皮細(xì)胞被過度激活，造成組織因子表達(dá)過量，亦可激活外源性凝血系統(tǒng)，引起循環(huán)及組織損傷，并能通過上調(diào)白細(xì)胞介素1表達(dá)促進(jìn)B細(xì)胞分化，誘導(dǎo)肝臟合成C反應(yīng)蛋白，而C反應(yīng)蛋白作為急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，是反映機(jī)體炎癥狀態(tài)的敏感指標(biāo)，與SAP病情呈正相關(guān)。IL-8是趨化因子的家族成員之一，以中性粒細(xì)胞為靶細(xì)胞，釋放的花生四烯酸可在酶刺激下生成血栓素、前列腺素等物質(zhì)，增加血管通透性，中性粒細(xì)胞受刺激所釋放的彈性蛋白酶、超氧化物酶等又可通過血管壁引起炎癥反應(yīng)及疼痛，加重器官組織損傷[14]。本研究結(jié)果顯示，2組IL-6、IL-8均呈降低趨勢，觀察組IL-6、IL-8水平低于對照組。

縱觀本研究結(jié)論，均提示甲磺酸加貝脂聯(lián)合CBP治療對炎癥“瀑布效應(yīng)”相關(guān)因子的抑制作用更顯著，究其原因，甲磺酸加貝酯作為非肽類氨酸蛋白酶抑制劑，其不僅可通過對激肽釋放酶、胰蛋白酶活性的抑制作用阻止相應(yīng)病理生理損害；亦可作為靶蛋白酶的假性底物與反應(yīng)部位緊密結(jié)合，抑制相應(yīng)蛋白酶活化，并抑制蛋白酶活化所致的相關(guān)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，從而減少氧自由基及一氧化氮的產(chǎn)生，于抑制或減輕炎癥“瀑布效應(yīng)”有重要意義[15]。本研究結(jié)果顯示，2組并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示甲磺酸加貝酯不增加并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，安全可靠，但在觀察并發(fā)癥上同樣存在一定局限性，尚不能明確并發(fā)癥究竟是藥物所致還是SAP病情所致，亦不能排除其他藥物影響。

綜上所述，SAP患者采用甲磺酸加貝酯聯(lián)合CBP治療癥狀緩解更迅速，甲磺酸加貝酯可與CBP發(fā)揮一定協(xié)同作用，在抑制炎癥“瀑布效應(yīng)”上優(yōu)勢更顯著，值得臨床重視。但基于本研究在樣本數(shù)量上的局限性及混雜因素影響，筆者認(rèn)為甲磺酸加貝脂聯(lián)合CBP在SAP中的臨床應(yīng)用仍有極大深入探究空間，有待采集更豐富樣本量后展開多中心研究予以持續(xù)補(bǔ)充及完善。