獲諾獎十年后，端粒仍未照亮長壽研究之路

編譯 傳植

我們仍未尋得青春之泉

衰老的難題令人著迷，而面對人口老齡化，我們需要一些新思路。

我們的細胞有一個基因沙漏。細胞通過分裂來維持生命，而分裂得到的細胞中的23對染色體幾乎完全一致，但存在一種意有所指的變化：每次分裂后細胞染色體會縮短一點點。

十年前，一組科學家因發現了這種持續縮短的DNA序列——端粒——獲得諾貝爾生理學與醫學獎，它位于染色體末端。細胞的分裂存在一個極限，稱作海弗里克極限，在細胞經歷過一定次數的分裂后，其端粒變得過短，這時的細胞便自知是時候平和地走向終點了。當細胞逐漸死亡，器官所剩的時間消失殆盡，我們也就身亡命殞。

這項發現讓科學家們眾志成城，試圖理解端粒，以及能夠重建端粒的蛋白端粒酶對衰老的意義。如果能夠翻轉我們的生物沙漏，或許我們的細胞就能夠持續復制更長的時間，器官老化的時間也會延緩，壽命便會延長。

這項獲諾貝爾獎的研究最早由伊麗莎白·布萊克本（Elizabeth Blackburn）開始于20世紀70年代，但經過了40年的努力，我們仍然不清楚通過端粒來阻止衰老是否安全有效。

但這并沒有阻止一些科學家試圖通過人工延長端粒來實現長壽：據OneZero公司報道，堪薩斯州的生物技術創新公司Libella基因治療公司于2019年12月宣布開展一項早期臨床試驗，測試一種延長端粒的基因療法。

這一手段迄今為止只在小鼠中進行過實驗，且無處不透露出人類返老還童的愿望。但隨著研究愈加深入，端粒展現出愈加復雜的意義：有證據表明端粒在人類健康方面有重要的作用，而細胞分裂并非其逐漸縮短的唯一原因。在科學家能夠安全地控制端粒來促進人類健康之前，還有很多問題亟待解決。

逆轉時間的代價

端粒酶也是抗衰老策略的一部分。1984年的圣誕節，布萊克本的同事卡羅爾·格雷德（Carol Greider）發現了這種能夠組建端粒的蛋白。

端粒酶對分裂速度較快的細胞至關重要，譬如血細胞、消化道上皮細胞和精卵細胞。這些細胞再生速度極快，因此需要酶來定期重建這一染色體末端的帽狀結構。

人體內其他種類的細胞不應該有端粒酶，因為如果端粒酶存在，那么理論上這些細胞的端粒就永遠不會縮短，其分裂次數便輕易超越了海弗里克極限。

這提示了一個嚴重的問題：端粒酶出現在了不該出現的細胞中，意味著癌變的可能。

“大約90%～95%的癌癥在腫瘤發生過程中，端粒酶會被再激活。”波士頓丹娜-法伯癌癥研究所首席科學家馬蘇德·薩瑪斯（Masood Shammas）說。在癌癥細胞擴散時，它們建立起端粒備份，因此得到了持續分裂的能力。

這意味著通過操縱端粒酶來延長壽命——像Libella基因治療公司所嘗試的，將包含編碼端粒酶基因的病毒注射給患者——會有一定的風險。

另一方面來說，這也提示我們可以嘗試阻斷端粒酶來治療癌癥。薩瑪斯與Geron公司合作進行了靶向端粒酶藥物的臨床試驗。他們的原始藥物在小鼠模型中取得了成功，但在人體早期臨床試驗中卻出現了一些嚴重的副作用，以失敗告終。因此他們停止測試這一策略，期待可以找出只靶向癌細胞的方法。

踩下剎車

另一種策略并非重建端粒，而是減緩其縮短的速度。科學家想知道除了生理情況下的細胞分裂外，還有什么會導致端粒的縮短。或許限制這些因素能夠減緩衰老的速度，也不會意外激活癌癥相關的通路。

科學家們仍在尋找有利于減緩端粒縮短的方法。似乎日常生活中有很多活動會影響端粒的長度。薩瑪斯表示：“任何破壞DNA的事件都會影響到端粒。”

由于端粒位于染色體的尾端，暴露在外的程度更高，因此更為脆弱。吸煙，飲酒，以及食用油炒的紅肉——這些都會產生能夠結合并扭曲DNA的分子——可能會損傷端粒。同樣的，對所有已知的致癌物質而言也是如此。

當然這并不是說這些行為所導致的結果是立竿見影的，或者說必然導致端粒的縮短或癌癥的出現。這些行為在一生中的累積效應，加上一些仍未明確的因素，才是我們應該警惕的。無論如何，臨床醫生也總是推薦避免這些行為。

令人驚訝的是，有一個富有生命力的行為也會導致端粒的縮短，那就是懷孕。

華盛頓大學生物人類學家丹·艾森伯格（Dan Eisenberg）研究了孕婦在懷孕期間端粒的變化情況。他的團隊2018年發表了一項在菲律賓進行的大型隊列研究，結果顯示在控制年齡變量后，懷孕次數越多，端粒的長度越短。每次懷孕導致端粒縮短的長度相當于4年端粒縮短的長度。

這可能是因為懷孕對機體有相當大的負擔。養育一個胎兒所消耗的能量差不多是正常情況下的兩倍。艾森伯格認為：用于長期保持和修復細胞的能量會有所減少。

這么看來，生育似乎成了一種懲罰，這一點在進化角度了來看無疑是反直覺的，但或許是一種必要的交易。艾森伯格解釋說，以端粒輕微縮短的代價將新基因播散出去是值得的。畢竟進化也保留了我們在生育年齡結束后的過程。我們也通過懷孕獲得了某種意義上的永生。

貿然定論

通過改變生活習慣來阻止端粒縮短聽起來不那么吸引人。研究者至今發現的唯一能夠輕微自然延長端粒的方法就是鍛煉。薩瑪斯說：“唯一能夠自然地激活端粒酶活性的方法就是保持定期鍛煉。”但其中的奧秘仍未被揭曉，而這也不是說去健身就能推遲衰老。

讓我們回到Libella基因治療公司現在推廣的一種端粒療法。四十載端粒研究并沒有給出除了“減少紅肉的攝入”和“定期鍛煉”之外的建議，不難理解恐懼衰老的人們會被一些尚未成熟的療法所吸引。

據OneZero報道，Libella基因治療公司的研究將于2020年初在哥倫比亞進行。這可能是為了避開美國食品藥品管理局（FDA）的監管，FDA要求臨床試驗要設立機構審查委員會來保證試驗參與者的安全。通常情況下，FDA監管的臨床試驗需要先進行至少兩種的動物實驗來證明安全性和有效性。但至今，Libella基因治療公司的研究成果僅僅來自小鼠。

這項研究，尤其是其中的倫理問題讓許多專家皺眉，試驗需要參與者為這個高風險的療法承擔一定費用，公司對每位參加者收取100萬美元，其中5位是健康但面臨衰老問題者，5位患有阿爾茲海默癥，還有5位患有心血管疾病。

這項研究向我們提出了一個問題：衰老是否是一種疾病，又是否需要進行治療。“任何疾病都對應存在一種無疾病狀態，”奧胡斯大學生物老年病學家蘇雷什·瑞坦（Suresh Rattan）說，“衰老的原因是生命本身，那么在這種情況下，我們要以什么條件作為治愈的標準呢？”進化并沒有賦予我們永生的能力。