PHEIC：新型冠狀病毒肺炎疫情暴發

編譯 李升偉

2019年底，一種全新的冠狀病毒悄然出現。2020年2月11日，國際病毒分類委員會（ICTV）將其命名為SARS-CoV-2。當日，世界衛生組織將這種病毒導致的疾病命名為COVID-19。2月21日，中國國家衛健委采用了這一英文名稱，中文名稱仍采用“新型冠狀病毒肺炎”。此前的1月31日，世界衛生組織已宣布這次發生于中國武漢的新型冠狀病毒肺炎疫情為國際關注的突發公共衛生事件（PHEIC）。

“冠狀病毒”一詞最初對許多人來說并不熟悉，但大多數人都遭遇過這些病毒的較溫和的種類，其中4種毒株導致約1/5的普通感冒病例。其他類型導致某些動物種群特有的流行性疾病。2003年之前，所有已知的人類變種引起的疾病都非常輕微，以至于對冠狀病毒的研究幾乎是死水一潭。

2003年，當嚴重急性呼吸綜合征（SARS）在中國暴發后病原體被確認為冠狀病毒時，這一切都改變了。“這個領域的每個人都為之震驚，”賓夕法尼亞大學的微生物學家蘇珊·維斯（Susan Weiss）說，“人們開始真正關心這類病毒。”那次暴發被認為是由于一種冠狀病毒從動物——很可能是果子貍——傳染給人類，導致了一種人畜共患的疾病。2012年，另一種病毒從駱駝身上傳染給人類，引發了中東呼吸綜合征（MERS），更是讓這些病毒得到了人們的重視。到目前為止，這種疾病已經導致858人死亡，主要是在沙特阿拉伯，約占感染者總數的34%。

SARS病毒、MERS病毒和新型冠狀病毒幾乎肯定都起源于蝙蝠。對SARS-CoV-2基因組的最新分析發現，它與中國特定蝙蝠物種中先前鑒定出的一種冠狀病毒RNA有96%的相同度。愛荷華大學的微生物學家斯坦利·佩爾曼（Stanley Perlman）說：“這些病毒在蝙蝠體內漂浮了很長時間，并沒有使蝙蝠生病。”中國武漢的華南海鮮市場上沒有蝙蝠出售，但目前的疫情被認為是從那里開始的，這表明可能涉及一個中間宿主物種。這種情況是病毒暴發的常見特征。這些宿主可能通過促進更多或不同的突變來增加病毒的遺傳多樣性。

冠狀病毒解析

什么是冠狀病毒？是什么決定了它是否、何時、如何傳染給人類以及達到怎樣的傳染程度呢？是什么讓普通感冒和新型冠狀病毒肺炎這種致命疾病有如此巨大的區別呢？自從2003年這些病毒首次作為嚴重的全球健康威脅出現以來，科學家一直在對它們進行分子生物學研究，試圖回答這些問題。

冠狀病毒是有包膜的單鏈RNA病毒，這意味著它們的基因組由一條RNA鏈（而不是DNA）組成，每個病毒顆粒都包裹在一個蛋白質“包膜”中。病毒基本上都做同樣的事情：侵入一個細胞中，利用其中的一些成分復制出它們自己的很多拷貝，在細胞崩解后，這些復制的病毒又去感染其他細胞。但RNA復制通常缺乏細胞復制DNA時使用的糾錯機制，因此RNA病毒在復制過程中會出錯。冠狀病毒是所有RNA病毒中基因組最長的——由3萬個堿基組成——病原體復制的材料越多，出錯的機會就越多。結果是這些病毒突變得非常快，一些突變可能被賦予新的特性，比如感染新細胞類型或者新物種的能力。

冠狀病毒顆粒由四種結構蛋白質組成：核衣殼、包膜、膜和刺突。核衣殼形成遺傳核心，包裹在一個由包膜和膜蛋白形成的球體中。刺突糖蛋白形成棒狀突起，突出分布在整個球外表上，類似于王冠或太陽的日冕——因此得名為冠狀病毒。這些突起與宿主細胞上的受體結合，決定了病毒可以感染的細胞類型，從而也決定了病毒可以感染物種的范圍。

引起感冒的冠狀病毒和引起嚴重疾病的冠狀病毒之間的主要區別是前者主要感染上呼吸道（鼻子和喉嚨），而后者在下呼吸道（肺）大量繁殖并可導致肺炎。SARS病毒與一種名為ACE2的受體結合，而MERS病毒與一種名為DPP4的受體結合，兩者都被發現于肺細胞中。這些受體在組織和器官中分布的差異可能是導致這兩種疾病之間差異的原因，例如MERS比SARS更致命，而且有更明顯的胃腸道癥狀。然而，MERS病毒的感染性并不強，這也可能是一種受體相關性特性。愛丁堡大學的病毒學家克里斯汀·泰特-卡爾德（Christine Tait-Burkard）說：“DPP4在下支氣管（通向肺部的氣道）中高度表達，所以必然有大量病毒進入，因為我們的氣道非常善于過濾病原體。需要長時間、高強度的暴露才能到達肺部，這就是我們看到與駱駝密切接觸的人才會生病的原因。”

相反，由于病原體更容易進出上呼吸道，在那里復制的病毒感染性更強。此外，“病毒在不同溫度下復制的能力有很大的不同，因為上呼吸道更冷一些，”泰特-伯卡爾德說，“如果病毒在這些溫度下更穩定，它就不會進入下呼吸道。”她補充說，下呼吸道也是一個生化和免疫上更惡劣的環境。對SARS-CoV-2的分析表明，與SARS病毒一樣，這種新病毒利用ACE2獲得進入細胞的入口。這種觀察與這樣的事實相吻合：到目前為止，該病毒的致死率低于中東呼吸綜合征。（目前估計的新型冠狀病毒肺炎死亡率約為2%，但隨著疫情的展開和檢測到更多病例，這一數字可能會發生變化。）

然而，情況很快變得復雜起來，因為使用相同受體的病毒可能導致截然不同的疾病。一種名為NL63的人類冠狀病毒與SARS病毒結合在同一受體上，但只會導致上呼吸道感染，而SARS病毒主要感染下呼吸道。“為什么會這樣？我們還不知道。”佩爾曼說。另一個令人好奇的現象是，ACE2受體普遍存在于心臟，但SARS病毒不會感染心臟細胞。南非西開普大學的分子生物學家伯特蘭姆·菲爾丁（Burtram Fielding）說：“這是一個明確的跡象，表明其他受體、也稱輔助受體也參與其中。”病毒與受體結合只是進入細胞過程的第一步。當病毒與宿主細胞結合時，它們開始一起變形，而且其他病毒蛋白可能與其他受體結合。“就進入細胞的效率而言，不僅僅只有一種主要的受體，”菲爾丁說，“可能還有其他受體。”

免疫系統的軍備競賽

冠狀病毒的另一個重要特征是它們的“輔助”蛋白質，它們似乎參與了逃避宿主的先天免疫應答——身體防御機制的前線。當細胞檢測到入侵者并釋放干擾病原體復制的干擾素時，這種應答就會啟動。干擾素觸發抗病毒活性的級聯反應，從停止宿主蛋白合成到誘導細胞死亡。不幸的是，這些進程中的大多數也不利于宿主。“它所導致的很多疾病實際上是一種免疫反應，又稱炎癥反應，這是由病毒誘導出的破壞性的東西，”維斯說，“這也將決定一種病毒的毒性有多大：它會誘導多大程度的破壞性免疫應答，而不僅僅只是一種保護性應答。”這個問題也是為什么其引發的醫療狀況如此重要的原因。迄今為止，死于這種新型冠狀病毒的大多數人都患有合并癥，如自身免疫性疾病或繼發性感染。“一旦我們的先天免疫系統忙于與病毒做斗爭，這種合并癥就會變得更加普遍，”泰特-伯卡爾德說，“這就是為什么重要的是治療患者的合并癥，并給他們服用抗生素來阻止細菌感染。”

當然，免疫應答的目的在于消滅入侵者，而病毒對此具有應對措施。這一特征似乎是在各種冠狀病毒中最不同的。“這些病毒關系密切，但它們有不同的輔助蛋白，”維斯說，“它們已經進化到關閉（先天免疫）應答的各個方面。”一些研究人員認為，蝙蝠之所以攜帶冠狀病毒，是因為它們不會積累像人類那樣強烈的免疫應答。泰特-伯卡爾德說：“蝙蝠體內有大量信號轉導分子，它們在人體內可以提醒我們的免疫系統產生免疫反應，而在蝙蝠體內卻受到了抑制，免疫反應減弱，所以蝙蝠不會生病。”蝙蝠不會做出反應，而是保持一種持續的低水平應答，這可能有助于病毒的進化。“（蝙蝠）有一種持續的干擾素表達，它會選擇那些擅長逃避這種應答的病毒，”泰特-伯卡爾德說，“所以蝙蝠是非常善于隱藏病毒的很好的選擇壓力容器。”

然而，輔助蛋白還遠遠沒有被完全了解。“它們可以從一些病毒中去除，而不會影響病毒的生長能力，”佩爾曼說，“你會想象你有一種蛋白質是對抗免疫應答的關鍵，如果你把它拿出來，免疫應答就會贏——但事實未必如此。”一些研究人員認為，輔助蛋白會影響冠狀病毒的致死性。有研究表明，去除SARS病毒的一種輔助蛋白并沒有改變此病毒的復制效率，但它的致病性降低了。菲爾丁說：“大量病毒仍然會得到制造，但危害似乎小多了。”

流感病毒

泰特-伯卡爾德說，冠狀病毒確實具有糾正基因錯誤的能力，但它忽略了它們基因組的某些區域。因此，有兩個部分特別容易發生突變：編碼刺突糖蛋白和輔助蛋白區域的部分。“在這兩個區域，冠狀病毒允許出現許多錯誤，這推動了它們的進化，因為它們設法與新的受體結合，逃避新系統的免疫應答。”泰特-伯卡爾德說，“這就是冠狀病毒很擅長從一個物種跳到另一個物種的原因。”

新型冠狀病毒肺炎與流感的比較

科學家研究季節性流感已有幾十年了。根據美國疾控中心（CDC）的數據，僅在美國，這個冬季流感就已導致約1 900萬人患病，18萬人住院，1萬人死亡。盡管很危險，但我們對流感病毒有很多了解，知道每個季節會發生什么。相比之下，人們對SARSCoV-2知之甚少，因為它太新了。這意味著SARS-CoV-2在其傳播范圍和致死人數方面還是一個未知數。

1月31日，美國國家過敏和傳染病研究所所長安東尼·福奇（Anthony Fauci）博士在白宮新聞發布會上說：“盡管流感的發病率和死亡率很高，但季節性流感有其確定性。我可以肯定地告訴你們，隨著進入3月和4月，流感病例將會下降。你可以相當準確地預測死亡率和住院治療的范圍。目前的問題是，還有很多未知因素。”

科學家們正在競相尋找有關SARS-CoV-2的更多信息，隨著新信息的出現，我們對該病毒及其構成的威脅的理解可能會發生變化。以下是SARS-CoV-2與流感病毒引發疾病的各項指標的比較。

癥狀與嚴重程度 季節性流感病毒（包括A型和B型流感病毒）和SARS-CoV-2都是導致呼吸道疾病的傳染性病毒。據美國CDC介紹，典型的流感癥狀包括發燒、咳嗽、喉嚨痛、肌肉酸痛、頭痛、流鼻涕或鼻塞、疲勞，有時還會嘔吐和腹瀉。流感癥狀常常突然出現。大多數患流感的人可以在短至兩周時間內康復。但是對一些人來說，流感會引起并發癥，包括肺炎。美國CDC的數據顯示，到目前為止，在這個流感季節，約有1%的美國人出現了足以住院治療的重癥癥狀，與上個季節的比例相似。

隨著SARS-CoV-2的到來，醫生們正在試圖了解該疾病癥狀和嚴重程度的全貌。1月30日發表在《柳葉刀》（The Lancet）雜志上的一項針對約100名新型冠狀病毒肺炎患者的最新研究顯示，最常見的癥狀是發燒、咳嗽和氣短。在該研究中，只有大約5%的患者報告說喉嚨痛和流鼻涕，只有1%～2%的患者報告說腹瀉、惡心和嘔吐。世界衛生組織2月4日發布的數據顯示，在中國迄今報告的2萬多起病例中，約有14%被列為嚴重病例。需要注意的是，根據世界衛生組織的說法，由于呼吸道病毒引起類似癥狀，僅根據癥狀很難區分不同的呼吸道病毒。

死亡率 美國CDC的數據顯示，到目前為止，美國這個流感季節大約有0.05%的流感患者死于流感病毒。新型冠狀病毒性肺炎的死亡率仍不清楚，但似乎高于流感。在整個疫情期間，新型冠狀病毒肺炎的死亡率約為2%。不過，美國衛生與公眾服務部部長亞歷克斯·阿扎爾（Alex Azar）在1月28日的新聞發布會上表示，有關政府部門注意到，在疫情開始時，最初確定的病例“傾向于嚴重”，這可能會讓死亡率看起來比實際要高。阿扎爾說，隨著發現更多輕微病例，死亡率可能會下降。

病毒傳播 科學家用來確定病毒傳播難易程度的指標被稱為“基本再生數”，即R0，這是對從單個感染者身上感染病毒的平均人數的估計值。據《紐約時報》報道，流感的R0值約為1.3。科學家仍在努力確定SARS-CoV-2的R0值。1月29日發表在《新英格蘭醫學雜志》（NEJ）上的一項研究估計，這種新型冠狀病毒的R0值為2.2，這意味著每個感染者平均傳播病毒給了2.2人。需要注意的是，R0不一定是常數。R0這個估計值可能因地點不同而不同，它的決定因素包括人們相互接觸的頻率以及為減少病毒傳播所做的努力等。

感染風險 美國CDC估計，平均每個季節約有8%的美國人感染流感。目前美國COVID-19病例并不多。盡管如此，美國CDC表示：SARS-CoV-2等新出現的病毒總是會引起公共衛生關注。該機構說，目前還不清楚美國的情況將會如何展開。一些人，如衛生保健工作者，由于暴露于SARS-CoV-2而導致病毒感染風險增高。

大流行 值得注意的是，每年都會暴發的季節性流感，不應與大流行流感或一種與通常流行的流感毒株迥然不同的新型病毒的全球暴發混為一談。這種情況發生在2009年的豬流感大流行期間，據美國CDC估計，全球死于豬流感的人數在15.1萬至57.5萬人之間。由于大多數病例發生在中國，COVID-19疫情尚未被宣布為大流行。但在1月30日，世界衛生組織宣布這一疫情為“國際關注的突發公共衛生事件”，該聲明主要是由于擔心病毒會傳播到衛生系統較弱的國家。

預防 季節性流感有疫苗可以預防感染，但與之不同的是，SARS-CoV-2沒有疫苗。但美國國立衛生研究院的研究人員處于研發此類疫苗的早期階段。官員們計劃盡快啟動SARS-CoV-2疫苗的一期臨床試驗。總體而言，美國CDC建議采取以下措施，以防止呼吸道病毒（包括冠狀病毒和流感病毒）的傳播：經常用肥皂和水洗手，時間至少長達20秒；避免用未洗凈的手觸摸眼睛、鼻子和嘴巴；避免與病人密切接觸；生病時待在家里；對經常接觸的物體和表面進行清潔和消毒。