5-HT3RAs 與地塞米松磷酸鈉注射液在注射器中的相容性*

何光照，張曉璐，王玲娜，鄧玉琴，薛宏波**

1 常州市腫瘤醫院，蘇州大學附屬常州腫瘤醫院 藥劑科，藥物臨床試驗機構辦公室，常州 213032；2 常州市食品藥品監督檢驗中心，常州213022

5-羥色胺3 受體拮抗劑（5-hydroxytryptamine 3 receptor antagonists，5-HT3RAs）聯合地塞米松是常用的標準聯合用藥方案[1-3]，以預防化療相關的中、高度惡心嘔吐副反應（chemotherapy induced nausea and vomiting，CINV）。地塞米松磷酸鈉（dexamethasone sodium phosphate，DSP）通過增加5-HT3RAs對相應受體的敏感性，增強它們的止吐作用[1]。筆者前期開展了多種5-HT3RAs 與DSP 在常見輸液中配伍相容性研究，提示5-HT3RAs 與DSP 在輸液中配伍是相容[4]的，并系統綜述了“5-HT3RAs 與DSP的配伍相容性的研究進展”[5]。在相關研究結果得到臨床推廣應用的過程中，發現臨床存在5-HT3RAs與DSP 直接混合于注射器中配伍用藥的情況。雖然未有肉眼可見的配伍液混濁、變色等異常問題，但未經配伍穩定性考察的配伍液用于臨床會帶來安全隱患。本研究擬考察鹽酸托烷司瓊、鹽酸阿扎司瓊、鹽酸帕洛諾司瓊注射液（不稀釋或僅以少量稀釋液稀釋）分別與DSP 在注射器中的配伍相容性，以期為臨床配伍用藥提供參考依據。

1 材 料

1.1 儀器

Waters 2996 型高效液相色譜（High-performance liquid chromatography，HPLC）儀（美國沃特世科技有限公司）；XS105DU 型電子分析天平（瑞士梅特勒托利多有限公司）；GWJ-8 型微粒檢測儀（天津市天大天發科技有限公司）；LAB870 酸度計（瑞士萬通有限公司）。

注射器（規格10 mL，批號20170826，常州醫療器材總廠有限公司）。

1.2 藥品與試劑

對照品：鹽酸托烷司瓊（純度99.5%）、鹽酸阿扎司瓊（純度99.7%）、鹽酸帕洛諾司瓊（純度99.6%）、地塞米松磷酸鈉（DSP，純度：99.1%），均購自中國食品藥品檢定研究院；鹽酸托烷司瓊注射液（規格1 mL∶5 mg，批號HB1P7009，齊魯制藥有限公司）；鹽酸阿扎司瓊注射液（規格2 mL∶10 mg，批號1609281，南京正大天晴制藥有限公司）；鹽酸帕洛諾司瓊注射液（規格5 mL∶0.25 mg，批號20170702，杭州九源基因工程有限公司）；地塞米松磷酸鈉注射液（DSP，規格1 mL∶5 mg，批號170608，廣州白云山天心制藥有限公司）；0.9%氯化鈉注射液（生理鹽水，規格100 mL∶0.9 g，批號Q18041202-2，四川科倫藥業股份有限公司公司）。

甲醇為色譜純；磷酸、磷酸二氫鉀為分析純；超純水為實驗室自制。

2 方法與結果

2.1 配伍液的制備

在室溫（25±2）℃不避光環境下，取3 支注射器，各抽取鹽酸托烷司瓊1 mL、鹽酸阿扎司瓊2 mL、鹽酸帕洛諾司瓊注射液5 mL，并參照各自藥品說明書要求，分別抽取5 mL、10 mL、0 mL 生理鹽水，在注射器中混合均勻后，再分別抽取DSP 注射液2 mL，加于3 支注射器中混合均勻，得3 種不同配伍液。

肉眼觀察，初步判定溶液澄清后，再進一步混合搖勻。各藥物配伍液平行配制3 份（n=3）。

2.2 外觀檢查

分別于上述配伍液制備后的0 h（配制后5 min內）、2.5 h、5 h 從注射器中抽取1 mL 溶液，置于潔凈透明的10 mL 具塞納氏比色管中；另以生理鹽水作空白對照液。各配伍液在5 h 內保持無色、澄清，未見有氣泡、絮狀物、沉淀等產生。在光照度為1500 Lx 的澄明度檢測儀下，肉眼觀察配伍液外觀均無色透明，無沉淀和氣體產生，與空白對照液相比未見差異。

2.3 不溶性微粒檢測

分別于上述配伍液制備后0 h（配制后5 min內）、2.5 h、5 h 從注射器中抽取5mL 溶液，按《中國藥典（2015 年版）》附錄IX C 中“不溶性微粒檢查法中的光阻法”檢測微粒。每毫升溶液中含≥10 μm 微粒不超過6000 粒、且含≥25 μm 微粒不得超過600粒時，判為符合規定。結果表明，3 種配伍液在各個時間點的微粒數均符合《中國藥典》規定標準。

2.4 pH 值考察

取“2.2”外觀檢查項下的配伍液，測定pH 值。每個樣本連續測定3 次，取平均值。由表1 可見，3種配伍輸液pH 在5 h 內較為穩定。

表1 3 種5-羥色胺3 受體拮抗劑配伍地塞米松磷酸鈉在注射器中的pH 值（n=3）

2.5 含量測定

2.5.1 含量測定方法的建立 除高效液相色譜系統及其附件外，其它色譜條件如下：色譜柱：Intersil?ODS-3 C18（4.6 mm×150 mm，5 μm）；流動相：A 相為0.02 mol·L-1磷酸氫二鉀（用磷酸調節至pH 7.4），B相為甲醇（流動相梯度：0～3.5 min 為50%B 相，3.5～3.6 min B 相 由50%過 渡 至20%，3.6～10.2 min 為20%B 相，10.2～10.3 min B 相由20%過渡至50%，10.3～14 min 為50%B 相）；流速：1.0 mL·min-1；柱溫：30 ℃。參照《中國藥典（2015 年版）》結合高效液相色譜波長掃描情況，選取檢測波長：地塞米松242 nm、鹽酸托烷司瓊281 nm、鹽酸阿扎司瓊306 nm、鹽酸帕洛諾司瓊242 nm；進樣量：20 μL。

在上述色譜條件下，鹽酸托烷司瓊、鹽酸阿扎司瓊、鹽酸帕洛諾司瓊、地塞米松磷酸鈉的保留時間分別為8.8、8.1、11.8、3.1 min，實現完全基線分離，峰形對稱，無明顯拖尾。色譜圖見圖1。

從色譜圖可見，該色譜條件可以同時滿足這3種藥物與地塞米松磷酸鈉的分離要求。

分別精密稱取鹽酸托烷司瓊10.40 mg、鹽酸阿扎司瓊10.15 mg、鹽酸帕洛諾司瓊10.21 mg 和DSP對照品10.27 mg，各自以超純水溶解稀釋后，定容至10 mL，得到約1 mg·mL-1的貯備液。分別取上述貯備溶液，以超純水稀釋成4 組系列溶液。依次取系列溶液適量，在上述色譜條件下進樣測定，以質量濃度（C）對峰面積（A）作線性回歸，得回歸方程：

鹽酸托烷司瓊：A=4.141 0×104C-8.503 8×103，r=0.999 9，線性范圍為5～250 μg·mL-1；鹽酸阿扎司瓊：A=1.171 6×104C+4.679 5×103，r=0.999 9，線性范圍為25～1000 μg·mL-1；鹽酸帕洛諾司 瓊：A=3.099 0×104C-2.431 7×104，r=0.999 9，線性范圍為5～200 μg·mL-1；DSP 溶 液：A=2.891 0×104C+2.635 2×105，r=0.999 1，線性范圍為10～1000 μg·mL-1。

3 種配伍液標示濃度計算如下：鹽酸托烷司瓊和地塞米松配伍液組：鹽酸托烷司瓊5 mg÷8 mL=625 μg·mL-1，地塞米松磷酸鈉10 mg÷8 mL=1250 μg·mL-1；鹽酸阿扎司瓊和地塞米松配伍液組：鹽酸阿扎司瓊10 mg÷14 mL=714 μg·mL-1，地塞米松磷酸鈉10mg÷14mL=714μg·mL-1；鹽酸帕洛諾司瓊和地塞米松配伍液組：鹽酸帕洛諾司瓊0.25 mg÷7 mL=36μg·mL-1，地塞米松磷酸鈉10 mg÷7 mL=1429 μg·mL-1。

按“2.1”項下方法 制備3 種配伍液，得3 種100%標示濃度配伍液。以滅菌注射用水稀釋后得80%標示濃度配伍液。另添加相應量的對照品溶液，得120%標示濃度配伍液，平行制備3 份（n=3）。3 種配伍液分別以滅菌注射用水稀釋5 倍、0 倍（不稀釋）、1 倍后進樣測定回收率和精密度。結果表明，該色譜方法穩定、可靠、準確。見表2。

表2 5-羥色胺3 受體拮抗劑和地塞米松磷酸鈉定量測定回收率和精密度（n=3）

2.5.2 配伍液含量測定 在各時間點取3 種配伍液適量，分別以滅菌注射用水稀釋5 倍、0 倍（不稀釋）、1 倍，立即進樣測定，以使配伍液濃度在上述各藥物濃度的線性范圍內，在上述色譜條件下測定含量。在3 種配伍液中，鹽酸托烷司瓊、鹽酸阿扎司瓊、鹽酸帕洛諾司瓊均與DSP 實現完全基線分離，根據各自的上述標準曲線計算出配伍注射液中各成分的含量（測量值）。比較3 種配伍液在不同時間點的色譜圖，均未見異常色譜峰。

由表3 可見，在5 h 內，鹽酸托烷司瓊、鹽酸阿扎司瓊、鹽酸帕洛諾司瓊和DSP 的濃度分別為初始濃 度 的100.7%～101.2%、98.8%～98.9%、97.6%～98.2%和98.7%～101.6%，符合國際上“＞95%”常用的輸液化學穩定性標準[4-6]，表明配伍輸液化學穩定性良好。其中，初始濃度百分含量是指測量值相對于以對照品配制量計算出來的濃度標示值的百分比（對照品比較法）。

3 討論

在Micromedex?數據庫中，對配伍相容性分為Y-site、Admixture 和Syringe 3 類。在注射器中的配伍液，通常不需要在靜脈藥物配置中心配制，可在護理單元由護士現配現用。本文考察穩定性時限為5 h，充分考慮到臨床的實際情況，符合配伍液在注射器中的配伍相容性考察的要求[6，7]。

根據藥品說明書，鹽酸托烷司瓊注射液每次5mg溶于100mL 常用輸液中靜脈滴注，或溶于5mL 生理鹽水緩慢靜脈注射；鹽酸阿扎司瓊注射液每次10mg以適量生理鹽水稀釋后靜脈注射；鹽酸帕洛諾司瓊注射液每次0.25 mg 靜脈注射，無需經生理鹽水稀釋。本實驗中的3 種配伍液，在嚴格參照上述3 種5-HT3RAs 藥品說明書基礎上，另與10 mg 地塞米松磷酸鈉注射液在注射器中配伍，這種用法在藥品說明書中未有明確禁止，臨床采取這種配伍用藥屬于超藥品說明書用法的范疇。為準確測定3 種配伍液的藥物濃度，避免溶液濃度過高導致的色譜柱超載，同時溶液濃度在上述回歸方程的線性范圍內，在測定各配伍液放置相應時間的藥物濃度以及考察回收率時，除阿扎司瓊配伍液外，鹽酸托烷司瓊和鹽酸帕洛諾司瓊均臨時分別以滅菌注射用水稀釋5 倍和1 倍。

表3 3 種配伍液中5-羥色胺3 受體拮抗劑和地塞米松磷酸鈉在注射器中的含量（n=3）

有相關文獻報道稱，鹽酸托烷司瓊與地塞米松磷酸鈉在輸液中配伍相容[4，5，8]。另有文獻報道稱，鹽酸托烷司瓊與地塞米松磷酸鈉直接混合后立即出現渾濁[9]，而本研究未見類似情況，提示將鹽酸托烷司瓊與地塞米松在注射器中配伍用藥仍需謹慎。

鹽酸阿扎司瓊與地塞米松在輸液中配伍相容[4，5]，未見在注射器中的配伍相容性報道，本文可為兩者在注射器中的配伍提供參考依據。

鹽酸帕洛諾司瓊和地塞米松注射液在輸液中配伍相容[4，5，10]，Trissel LA[6]研究表明，鹽酸帕洛諾司瓊和地塞米松注射液在注射器中配伍相容，本研究得出了相同結論，證明兩者在注射器中配伍可行。

在配伍液貯藏環境方面，本研究僅考察了臨床最常見的室溫（25℃）不避光的情況，未考察季節不同所帶來的實際溫度不同及不同光線條件下對配伍液的影響。在臨床實際工作中，應避免配伍液溫度過高或過低，溫度過高可能會加快藥品分解，溫度過低可能導致藥液析出結晶；還要避免陽光直射；嚴格遵守無菌操作。

綜上所述，本實驗表明，3 種5-HT3RAs 和DSP 注射液可以在注射器中配伍用藥，其合理性和可行性為臨床提供了參照依據。鑒于5-HT3RAs與DSP 配伍相容性的臨床實際需求，開發穩定可靠的某種5-HT3RAs 與DSP 配伍液的商品化藥品，還需要進行更長時間與不同條件下（包括包裝材料）的穩定性考察研究。