脂蛋白相關磷酸酶A2和炎性蛋白在診斷腦梗死后血管性癡呆及判斷預后中的應用

賈東佩 朱風俊 任應國

血管性癡呆（Vascular dementia，VD）發病率高居癡呆類疾病第二位，是指由腦梗死等腦血管疾病引起的認知功能異常，以記憶力、認知能力、計算能力減退等為主要表現，嚴重影響患者生活質量[1]。目前VD的診斷依賴于神經心理學評估、影像學檢查、臨床評估等，項目繁雜，且易受主觀因素影響，故臨床期待新的診斷方法。脂蛋白相關磷酸酶A2（lipoprorein-assoeiated phosPhohPaseA 2，Lp-PLA2）是磷脂酶A2超家族中的一員，能促使氧化磷脂水解，已證實是動脈粥樣硬化斑塊破裂、血栓形成事件的獨立風險因子[2]。根據陳亞南等[3]報道，血清Lp-PLA2可影響腦梗死患者美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評分，推測其可能與認知功能受損相關。超敏C反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）是由肝臟合成的一種全身性炎癥反應急性期敏感型標志物，既往研究證實其與急性腦梗死患者神經功能缺損有關，故可能與VD有關[4]。白介素-6（Interleukin 6，IL-6）是一種分子量為26kD的蛋白質，由184個氨基酸組成，能刺激參與免疫反應，是一種前炎性細胞因子。動物學研究發現，IL-6在腦梗死大鼠模型中高表達，并可增加神經元的凋亡[5]。目前關于Lp-PLA2、hs-CRP、IL-6在腦梗死后VD中應用價值的報道較少。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2018年6月至2019年7月本院收治的135例腦梗死病例，根據是否發生VD分為兩組：①無VD組75例，僅有腦梗死，意識清晰，無休克，可伴有不同程度的運動功能障礙；②VD組60例，腦梗死后發生VD患者。根據《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[6]診斷腦梗死，蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）評分≥26分，并《卒中后認知障礙管理專家共識》[7]診斷VD：MRI可見雙側基底節、腦皮質、白質內多發型長T1、長T2病灶，有記憶力或其他認知功能減退的主訴，Hachinski缺血指數量表評分≥7分，MoCA＜26分，無先天性認知功能障礙，排除腦梗死前存在路易體癡呆、阿爾茨海默病、額顳葉癡呆、合并腦部腫瘤、發病前存在急慢性感染類疾病者。

收集患者一般資料，包括文化程度、年齡、性別、腦梗死部位、NIHSS評分（滿分42分，分值越高，神經功能越差）、日常生活活動能力評分（Activities of daily living，ADL，滿分100分，分值越高，生活能力越強）等，其中NIHSS、ADL評分是臨床普遍采用、公認的預后評估量表，均在患者入院后評估。

1.2 方法

1.2.1 標本采集與檢測

①主要試劑：Lp-PLA2試劑盒（上海鈺博生物科技有限公司）；hs-CRP試劑盒（基蛋生物科技股份有限公司）；IL-6試劑盒（北京百奧萊博科技有限公司）。②檢測方法：于患者入院后第2天清晨采集5mL空腹外周靜脈血，3000r/min離心后，通過酶聯免疫吸附法檢測血清Lp-PLA2、IL-6水平，通過干式免疫層析技術檢測血清hs-CRP水平。

1.2.2 觀察指標

①比較無VD組和VD組性別、體質量指數、飲酒史、吸煙史、合并疾病、文化程度、梗死部位、NIHSS、ADL評分及血清Lp-PLA2、hs-CRP、IL-6水平。②分析腦梗死后VD發生的相關危險影響因素。③分析各指標診斷腦梗死后VD的最佳截斷值、敏感度、特異度。④分析血清各指標與NIHSS評分相關性。⑤分析血清各指標與ADL評分相關性。

1.2 統計學方法

采用SPSS 22.0統計學軟件處理數據，計量資料以（±s）表示、t檢驗，計數資料用n（%）表示、χ2檢驗，采用Logistic回歸性分析影響腦梗死后VD發生的因素，采用受試者工作特征曲線（Receiver Operating Characteristic，ROC）及曲線下面積（Area Under Curve，AUC）分析各指標診斷腦梗死后VD的價值，采用Pearson分析各指標與NIHSS、ADL評分相關性。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 比較兩組臨床資料

兩組年齡、性別、體質量指數、飲酒史、吸煙史、合并疾病、文化程度、梗死部位比較，無顯著差異，無統計學意義（P＞0.05）；VD組NIHSS、ADL評分及血清Lp-PLA2、hs-CRP、IL-6較無VD組高，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床資料對比[n（%），（±s）]Table1 Comparison of clinical data between the 2 groups[n（%），（±s）]

表1 兩組臨床資料對比[n（%），（±s）]Table1 Comparison of clinical data between the 2 groups[n（%），（±s）]

資料年齡(歲)性別（男/女）體質量指數（kg/m2）NIHSS評分ADL評分飲酒史吸煙史合并疾病冠心病高血脂高血壓糖尿病文化程度小學及以下初中高中大專及以上梗死部位基底節區白質腦葉腦干丘腦Lp-PLA2（ng/mL）hs-CRP（mg/L）IL-6（pg/mL）無VD組（n=75）64.88±2.5135/4022.24±1.327.24±1.08 56.16±8.88 7（9.33）16（21.33）5（6.67）14（18.67）10（13.33）8（10.67）30（40.00）26（34.67）14（18.67）5（6.67）47（62.67）7（9.33）15（20.00）2（2.67）4（5.33）144.97±45.624.05±1.216.47±1.86 VD組（n=60）66.79±3.06 31/29 21.97±1.408.13±1.0551.08±6.918（13.33）19（31.67）6（10.00）16（26.67）12（20.00）10（16.67）25（41.67）21（35.00）11（18.33）3（5.00）39（65.00）5（8.33）11（18.33）2（3.33）3（5.00）189.01±60.215.11±1.318.25±2.11t/χ2 /u值3.9850.3341.1504.8173.6360.5401.8530.4951.2341.086 1.0390.0380.0020.0030.0020.0790.0410.0600.0810.0924.8354.8755.204 P值＜0.0010.5640.252＜0.001＜0.0010.4620.1730.4820.2670.2970.3080.8450.9680.9610.9680.7790.8390.8070.7770.761＜0.001＜0.001＜0.001

2.2 腦梗死后VD發生的危險因素

以腦梗死后是否發生VD為因變量，以年齡、血清各指標為自變量，進行多因素分析發現，年齡、Lp-PLA2、hs-CRP、IL-6均為影響腦梗死后VD發生的相關危險因素，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 影響腦梗死后VD發生因素的Logistic多元回歸方程分析Table2 logisticmultiple regression equation analysis of factors affecting VD after cerebral infarction

2.3 各指標診斷腦梗死后VD的價值

IL-6診斷腦梗死后VD的AUC最大，為0.761，截斷值為6.89 pg/mL，敏感度、特異度分別為71.67%、69.33%，見圖1。

圖1 分析各指標診斷腦梗死后VD的ROC曲線Figure1 ROC curve of VD after diagnosis of cerebral infarction

2.4 血清各指標與NIHSS評分、ADL評分相關性

Lp-PLA2、hs-CRP、IL-6均與NIHSS評分呈正相關（P＜0.05），均與ADL評分呈負相關（P＜0.05）。見表3。

表3 血清各指標與NIHSS評分、ADL評分相關性參數Table4 Correlation parameters of serumindexes with NIHSSscore and ADL score

3 討論

腦梗死是引起VD主要病因之一，近年來VD發病率隨腦血管病增加而升高，給家庭、社會帶來了沉重的照護、經濟負擔，是臨床研究熱點。現階段普遍認為腦梗死后VD是多因素、多環節共同作用的結果，根據孟蘭芳等[8]報道，高齡是其獨立影響因素之一，與本研究結論相符。

Lp-PLA2由血管內膜的淋巴細胞、巨噬細胞分泌，在血漿中以與脂蛋白顆粒結合形式存在，其中20%結合高密度脂蛋白，80%結合低密度脂蛋白（lowdensity lipoprotein，LDL）。Lp-PLA2可在LDL作用下轉移至血管壁易損位置，經水解氧化磷脂介導氧化型游離脂肪酸、溶血卵磷脂的產生，促使內膜單核細胞聚集，導致炎性因子活化與慢性炎癥，故被視為是血管類疾病的一種炎癥標志物[9]。根據Hsu PF等[10]研究，血管炎性反應可造成認知功能障礙。Lin J等[11]報道指出，Lp-PLA2是短暫性腦缺血發作后復發及輕微腦卒中的危險因素，而腦缺血反復發作是造成VD重要誘因。ChenD[12]、CaiR等[13]研究顯示，與無認知功能障礙患者相比，存在認知功能障礙患者血清Lp-PLA2水平較高，本研究結論與之相符。Lp-PLA2影響認知功能的機制可能是通過加速血栓的形成、介導腦部血管的損傷實現的。張錢林等[14]研究顯示，Lp-PLA2診斷VD截斷值為164.65ng/mL，與本研究具體數據存在異質性，考慮與納入病例病情及數量有關，有待后續擴大樣本量進行探討。

hs-CRP是一種炎性蛋白，在冠心病、急性心肌梗死、急性腦梗死患者中均呈高表達。Guo J等[15]納入了311例中風后認知障礙患者，發現其入院時hs-CRP水平與6個月認知能力之間具有相關性，hs-CRP水平越高，認知功能越低。陳建媚等[16]報道指出，腦小血管病輕度認知功能障礙患者外周血hs-CRP較認知功能正常者高，支持本研究結論。hs-CRP參與腦動脈粥樣硬化的病理過程，可導致斑塊破裂、血栓形成，并能激活補體系統，產生大量炎癥介質，釋放氧自由基，造成血管內膜損傷、血管痙攣，導致神經功能受損，故與VD發生有關。Adina H等[17]采用改良的Rankin量表評估腦卒中患者功能，發現功能越差者，hs-CRP水平越高，佐證了本研究結論。

IL-6具有多種生物學活性，參與炎癥反應、免疫應答等多個過程。Xiang B等[18]報道采用小RNA技術干擾大鼠腦缺血-再灌注損傷模型核因子-κB信號通路表達，發現I L-6水平明顯降低，腦組織缺血-再灌注損傷改善，呈現出神經保護作用。王曉溪等[19]研究指出，血清IL-6水平與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者認知功能障礙具有相關性。吳學平等[20]報道顯示，缺血性卒中后未發生認知障礙患者血清IL-6表達低于發生認知功能障礙者，且為認知功能障礙發生相關的獨立危險因素，本研究結論與之一致。結合文獻分析，IL-6可激活核因子-κB炎癥信號通路，促進腫瘤壞死因子-α等炎性介質的產生，加重腦梗死后神經組織損傷，所以可影響認知功能[21]。本研究不足之處在于，納入樣本量較小，仍有待后續擴大樣本量進行進一步的探討。

綜上所述，Lp-PLA2、hs-CRP和IL-6在腦梗死后VD患者中高表達，且明顯與患者預后評分相關，可輔助VD診斷及評估患者功能預后。