干擾素聯合陰道用乳酸菌對宮頸HR-HPV感染的療效觀察及病毒載量的影響*

陳麗娜，王海丹，許可娟，黃建清

茂名市電白區婦幼保健院婦產科，廣東 茂名 525000

子宮頸癌屬于臨床中比較普遍的一種惡性腫瘤，在發病率以及死亡率方面均呈現出逐漸增長以及年輕化發展趨勢，對女性的身體健康、生命安全存在嚴重威脅，屬于醫學界的重點關注話題。有研究顯示，在子宮頸癌組織當中高危型人乳頭瘤病毒(HR-HPV)具備較高的占比，占比在99%以上，并且宮頸HR-HPV屬于一種乳頭瘤空泡病毒A屬的DNA病毒［1］。有研究發現，宮頸HR-HPV在持續感染后患者會逐漸發展成為宮頸癌，女性有80%的可能性感染HR-HPV，其中約90%的女性因為免疫系統實現病毒自我清除，但是也有許多女性無法實現病毒清理，尤其是對于一些高危型的HPV患者，這一類患者的宮頸會處于持續感染階段，此時宮頸會發展成為癌前病變甚至是癌變［2］。對于無法實現病毒自我清理的患者早期的治療措施便顯得格外重要，這也是阻斷病毒持續發展的關鍵［3］。對此，為了有效提高臨床治療水平，本文簡要分析干擾素聯合陰道用乳酸菌對宮頸HR-HPV感染的療效觀察及病毒載量的影響，具體研究內容如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年7月—2019年12月在茂名市電白區婦幼保健院就診的經病理學確診為經HC-2檢查感染高危型HPV患者90例。采用隨機數字分配法分為常規組和實驗組，每組患者45例。實驗組年齡中位數38.5歲；常規組年齡中位數38.9歲。兩組基礎資料差異無統計學意義。

入選標準：年齡25～55歲；月經周期規律且正常；非妊娠期或哺乳期婦女；通過HC-2檢查HR-HPV呈陽性；通過宮頸液基細胞檢查表現為低度病變、陰道活檢病理學確診為宮頸內瘤變（I級）；患者對研究知情且同意參與研究。

排除標準：在研究之前接受過TCT或陰道鏡下的宮頸活檢被確診為宮頸炎、HISL、宮頸內瘤變II級以上；宮頸脫落細胞實行HC-II檢查表示無HPV感染；哺乳期與妊娠期婦女；存在嚴重臟器功能障礙或精神障礙。

1.2 方法

常規組予以重組人干擾素2α栓陰道給藥，實驗組給予干擾素聯合陰道用乳酸菌治療。實驗組治療期間以隔日陰道用藥方式治療，兩次用藥間隔使用，在月經期停止用藥。用藥4個月經周期后，根據陰道內環境以及HPV結果調整后續的治療方案。常規組不采取任何特殊干預方案。兩組患者均在4個月、6個月、12個月、24個月后月經干凈后進行隨診，并復查不同的指標，對比兩組患者治療效果。所有患者均治療1個月。

1.3 觀察指標

所有患者于治療后第3個月月經干凈后復查宮頸HPV轉陰情況、HPV病毒載量、陰道微生態恢復情況、宮頸局部微生態環境免疫炎癥因子水平以及安全性。

1.4 統計學方法

數據采用SPSS 19.0軟件進行統計分析，計量資料以均數±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料用例數和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；以 P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 HPV轉陰情況

治療4個月、6個月時實驗組患者的HPV轉陰率顯著高于常規組，差異有統計學意義（P＜0.01）；治療12個月、24個月時實驗組患者HPV轉陰率均顯著高于常規組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2 HPV病毒載量對比

治療前兩組患者的HPV病毒載量水平差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后實驗組患者的HPV病毒載量水平均顯著高于常規組患者，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表1 兩組治療轉陰效果 例（%）

表2 HPV病毒載量對比

2.3 陰道微生態恢復情況

治療4個月、6個月時實驗組患者的陰道微生態恢復率顯著高于常規組，差異有統計學意義（P＜0.01）；治療12個月、24個月時實驗組患者陰道微生態恢復率均顯著高于常規組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 陰道微生態恢復情況 例（%）

2.4 宮頸局部微生態環境免疫炎癥因子水平

治療前兩組患者的炎性因子水平差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后實驗組的各項炎性因子指標均顯著高于常規組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 炎性因子水平（）

表4 炎性因子水平（）

組別實驗組（n=50）常規組（n=50）超敏C反應蛋白 白介素6 腫瘤壞死因子α 腦鈉肽tP治療前36.25±1.21 54.25±3.01 1.325＞0.05治療后7.56±0.35 16.14±1.40 9.203＜0.05治療前64.02±3.12 63.21±3.01 1.847＞0.05治療后41.52±3.05 53.21±2.76 8.317＜0.05治療前198.25±16.31 192.15±14.56 2.031＞0.05治療后110.20±7.51 154.31±3.14 9.146＜0.05治療前1643.21±13.51 1623.47±13.01 1.589＞0.05治療后421.11±10.21 876.67±17.01 11.325＜0.05

2.5 安全性

治療期間兩組患者均未發生任何與藥物相關的不良反應。

3 討論

宮頸癌屬于女性生殖系統的常見惡性腫瘤疾病，當代婦科中最具貢獻的便是人類乳頭瘤病毒的發現，并明確HPV持續感染會導致宮頸癌發病并持續發展，并且在缺少持續性的HPV感染的基礎上宮頸癌便不會發生，所以預防和治療宮頸疾病的關鍵在于HPV感染的防控，控制HPV的感染率便可以有效的從病因學的角度實現宮頸癌的預防控制［4］。在以往研究中，關于宮頸癌的研究仍然存在片面性，尤其是大多數研究都是將早期確診的宮頸癌患者作為案例并采取干擾素的方式進行治療，但是因為宮頸癌病變的基礎原則在于早發現與早治療，所以整體研究代表性也并不突出。

研究中發現，HPV的感染已經成為臨床中比較普遍的一種性傳播疾病，在全球范圍內，和HPV感染相關的疾病發生率都非常高。有統計數據在所有癌癥中和HPV感染相關的疾病占比約為5.2%。HPV感染屬于女性生殖系統疾病發生的常見病毒，有統計顯示，在性活動豐富的女性中，至少有75%的女性會在一生中某一個時段內感染HPV［5］。HPV的感染率在宮頸內瘤變1患者中的占比約為78%，在宮頸內瘤變I級I或III級患者中的占比約為89%，在宮頸癌患者中最高可以達到95%［6］。治療與預防HPV感染是控制宮頸癌發病率的關鍵，按照HPV的致癌性特征，需要將感染生殖道與肛門HPV的分類采用低度致癌、高度致癌兩種。低度致癌的風險在于HPV病毒的感染，其主要涉 及 到 HPV6、 HPV11、 HPV42、 HPV43、 HPV44、HPV61等多種亞型，普通的感染低位類型HPV可能會導致尖銳濕疣、輕度的低度鱗狀上皮內瘤變，只有極少部分患者會出現惡性病變。但是高危類型的HPV則涉及到HPV16、 HPV18、 HPV26、 HPV31、 HPV33、 HPV35、HPV45、HPV51、HPV56等多種亞型，這一些亞型都具備較高的致癌性特征，其中有95%的宮頸疾病患者都可以檢測出上述的某一些亞型，這一些亞型特征和宮頸癌的發生有必然的關系［7］。

子宮頸內皮上瘤變的病變程度主要是按照細胞異型性的改變程度以及異型細胞的分布情況將癌變劃分為三級，其中1期為輕度的不典型增生，同時也是臨床中的干預最佳時機。2期是中度的不典型增生，3期是重度的不典型增生或原位癌。子宮頸內皮上瘤變具備兩種不同類型的生物學活性，其中一種是能夠自然消退的，另一種則是帶有癌變風險的，可能會發展成為宮頸浸潤癌［8］。當前公認的宮頸癌篩選準則是以細胞學、陰道鏡以及組織病理學檢查的三階段檢查方式為主，并結合HVP實行檢測，可以最大程度的縮小高危人群范圍，更好地實現早期發現與早期治療。大多數的子宮頸內皮上瘤變1期患者普遍無明顯的臨床癥狀，只有部分患者帶有慢性宮頸炎的相關癥狀，大多數患者在檢查時會發生液基細胞學診斷結果異常，通過陰道鏡活檢之后可以明確組織的病理學類型從而確診［9］。雖然大多數的子宮頸內皮上瘤變1期患者不治療也能夠消退，但是仍然有部分患者疾病會逐漸發展成為3期，同時還有很少部分會成為浸潤癌，從而導致無法治療后治療效果下降。流行病理學資料顯示，關于HPV感染屬于子宮頸內皮上瘤變形成的基礎性條件，所以子宮頸內皮上瘤變的防治與HPV感染有密切關聯。

減少和控制HR-HPV感染和持續性感染時間屬于臨床治療的關鍵，同時也是預防和控制宮頸內瘤變疾病的病因學思路［10］。對于正常的成熟女性而言，陰道內的常駐菌、優勢菌的乳桿菌可以直接形成過氧化氫的乳酸桿菌，依次實現對陰道自凈、抗感染以及維持微生態平衡的作用。有研究發現，生殖道感染和宮頸癌患者的陰道內環境中乳酸桿菌的定制密度有直接關聯性，這也證明了乳酸桿菌對于多種病原體存在拮抗性的作用。但是，當前也有研究發現，乳酸桿菌的抗感染作用和抗病毒作用非常突出，當前臨床中也基本證實了乳酸桿菌在生殖道感染方面的作用以及復發預防控制方面的價值。借助提升陰道內乳酸桿菌含量可以協助患者改善陰道內環境，在自凈能力以及抵抗力提升的同時也直接降低了HR-HPV感染癥狀［11］。另外，研究中采用了干擾素進行治療，借助干擾素的抗病毒功能可以將已經出現的HR-HPV感染癥狀有效的緩解，同時最大程度的減少疾病的發展。與此同時，應用干擾素進行治療還可以達到抗腫瘤的治療效果，可以促使部分疾病逆轉，尤其是宮頸內瘤變I級。干擾素屬于一種高效率的抗病毒生物活性物質，其能夠有效地作用在免疫調節功能方面，可以實現對淋巴因子的調控。干擾素的局部使用還可以促使病變部位得到有效的改變，促使病變局部和鄰近的周邊組織細胞形成更強的抗病毒蛋白以及寡腺苷酸合成酶蛋白激酶、磷酸二酯酶等元素，從而更好地實現病毒復制功能阻斷作用，可以顯著提升局部快速并且明顯的郎罕細胞，促使HR-HPV感染的相關宮頸內瘤變及時消退。在研究中借助不同時間的隨訪統計也明確了實驗組患者的轉陰率、轉陰速度更快，尤其是在第4個月、第6個月治療時，實驗組患者恢復率顯著高于常規組，這也證實了陰道用乳酸桿菌結合干擾素對于HR-HPV感染的控制作用，不僅可以實現轉陰控制作用，改善陰道內環境，還可以在一定程度上逆轉宮頸內瘤變I級。

在陰道用乳酸菌制劑對于HR-HPV感染的治療，按照HPV屬于下生殖道感染比較常見病原微生物，陰道乳酸桿菌則是廣泛應用于下生殖道感染的常見藥物，并且整體療效比較突出。關于陰道乳酸桿菌制劑和干擾素的研究中，基本已經論證了在安全性方面的特征。但是對于治療效果并沒有明確的研究［12］。陰道用乳酸桿菌和干擾素的聯合治療對于HR-HPV感染患者而言，在轉陰率以及轉陰效率方面有著明顯的優勢，研究結果顯示，陰道乳酸桿菌制劑結合干擾素對HR-HPV感染以及宮頸內瘤變I級的逆轉率有明顯的提升，通過至少4個月的治療，逆轉率便有明顯的提升［13］。陰道乳酸桿菌結合干擾素的治療可以有效控制HR-HPV感染的發生率及持續性問題，可以顯著提升HR-HPV感染的清除速度。并且，研究中還發現，陰道乳酸桿菌與干擾素的結合應用可以顯著改善引導內部的環境，這一研究結論和HR-HPV感染的清除率結果有著直接關聯性，證明預防和治療生殖道感染的效果突出。考慮到陰道內環境的改善特征，可以促使陰道內的局部抵抗力得到顯著提升，在預防HR-HPV感染的再次感染以及陰道內菌群對于病原微生物的清除有直接關聯性［14］。目前也有許多研究證明，陰道用乳酸桿菌具有抗腫瘤的效果，這一結果在動物研究中得到了大量的論證，這也是今后進一步深入研究的重點方向。

通過對干擾素聯合陰道用乳酸菌對宮頸HR-HPV感染的療效觀察及病毒載量的影響進行研究，對比單獨應用干擾素與干擾素聯合陰道治療宮頸HR-HPV感染的宮頸HPV轉陰情況、HPV病毒載量、陰道微生態恢復情況、宮頸局部微生態環境免疫炎癥因子水平以及安全性，為臨床治療提供基礎試驗支持［15］。國內也有文獻報道使用其他治療方案干預宮頸HR-HPV感染患者，但療效一般，且價格昂貴，這一聯合方案將會給宮頸HR-HPV感染提供更多的治療機會，價格便宜，具有潛在的臨床效果和經濟效益。

研究［7］顯示，抗HPV生物蛋白敷料無明顯副作用，對HR-HPV感染治療的轉陰率約52.6%～84.83%。尚未見抗HPV生物蛋白敷料治療宮頸HR-HPV持續感染的文獻。對HPV感染患者4～6個月的治療研究中，應用陰道乳桿菌的觀察組降低宮頸HR HPV的感染率相對對照組在同期明顯降低，經治療后4個月、6個月、12個月、24個月隨訪時發現，對照組、觀察組HR-HPV的轉陰率分別為20.64%、29.58%，33.33%、47.06%，38.33%、56.92%，51.85%、70.00%，差異均有統計學意義。觀察組對HR HPV的清除作用及清除速率均顯示出優勢。在用藥觀察早期，未顯示宮頸癌I期（CINI）的逆轉率較對照組明顯升高，而在治療后1～2年的時間內，CINI的逆轉率明顯升高，于12個月逆轉率達38.3%，24個月達51.85%，與對照組比較，差異有統計學意義。這一結果證明，陰道乳桿菌作為生物調節劑對宮頸癌可進行防治，但是關于治療效果以及病毒載量的研究并不深入。對此，本次研究則針對干擾素聯合陰道用乳酸菌對宮頸HR-HPV感染的療效觀察及病毒載量的影響進行深入研究。

研究結果顯示，治療4個月、6個月時實驗組患者的HPV轉陰率顯著高于常規組；治療12個月、24個月時實驗組患者HPV轉陰率均顯著高于常規組；治療前兩組患者的HPV病毒載量水平差異不顯著；治療后實驗組的HPV病毒載量水平均顯著高于常規組；治療4個月、6個月時實驗組的陰道微生態恢復率顯著高于常規組；治療12個月、24個月時實驗組陰道微生態恢復率均顯著高于常規組；治療前兩組患者的炎性因子水平差異不顯著；治療后實驗組的各項炎性因子指標均顯著高于常規組。上述結果證明，干擾素聯合陰道用乳酸菌對宮頸HR-HPV感染的療效突出，可以及時有效地改善患者的癥狀，提高患者生存質量，有效控制病毒載量，規避病情進一步發展；治療期間兩組患者均未發生任何與藥物相關的不良反應。這一結果證明干擾素與陰道用乳酸菌對于人體無直接危害，不會對患者形成二次傷害，可以作為常規治療方式推廣。干擾素聯合陰道用乳酸菌用藥方式對于宮頸HR-HPV感染患者，一方面可以調整和改善患者的陰道內環境，促使人體免疫力得到有效改善，實現從內部減少或有效控制腫瘤細胞增殖功能的效果，規避器官的進一步損傷，實現及時有效的預防；另一方面可以及時控制癥狀，強化疾病監控以及清除能力。在用藥之后患者的陰道內環境穩定，可以促使宮頸內瘤變I級更好的逆轉，隨著用藥時間的持續延長，整體作用效果也會隨之增強。干擾素的應用可以促使宮頸HR-HPV的清除率得到有效提升，借助聯合陰道乳桿菌的應用實現對陰道內環境的調控，從而提升宮頸HR-HPV的清除率和清除效率。另外，借助引導乳酸菌的應用，可以在陰道內環境改善之后有效提高陰道清潔程度，控制陰道炎，有效控制發病率，提高整體療效。總之，通過本研究基本可以肯定干擾素聯合陰道用乳酸菌的治療效果，今后隨著宮頸癌的診療體系不斷完善，干擾素聯合陰道用乳酸菌用藥方式在臨床中的應用價值也隨之增強，亞臨床期和癌前病變患者可以借助干擾素聯合陰道用乳酸菌的干預方式有效規避宮頸癌，對于宮頸癌的防治有著顯著意義。

綜上所述，干擾素聯合陰道用乳酸菌對宮頸HR-HPV感染的療效突出，可以有效調整陰道內部環境，提升陰道環境自我清潔能力，提升人體對腫瘤細胞的監控和腫瘤細胞凋亡的調節性功能，可以有效規避或減少破壞人體器官的治療性損傷，對腫瘤的早期防治性作用明顯，今后可以在臨床中推廣普及。