兒童IgG4相關(guān)自身免疫性肝炎臨床與病理特征分析*

丁冬勝,涂丹娜,王 麗,何 茹

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)是一種免疫介導(dǎo)的慢性進(jìn)行性肝實質(zhì)炎癥性疾病,表現(xiàn)為高免疫球蛋白血癥、血清轉(zhuǎn)氨酶異常升高、血液循環(huán)中存在自身抗體,如抗核抗體、抗平滑肌抗體等,肝組織病理學(xué)表現(xiàn)為界面性肝炎[1-3]。AIH患者還可以伴有其他類型自身免疫性疾病,如橋本氏甲狀腺炎、胰島素依賴性糖尿病、甲狀旁腺功能減退、炎癥性腸病、腎病綜合征和Addison病等[4,5]。女性發(fā)病率是男性的3倍,目前兒童AIH發(fā)病率尚不清楚。現(xiàn)有的研究表明,兒童AIH患者臨床表現(xiàn)有明顯的癥狀,病情進(jìn)展較迅速。免疫球蛋白G4相關(guān)自身免疫性肝炎(immunoglobulin G4-associated autoimmune hepatitis,IgG4-AIH)是一種全身性纖維炎癥性疾病,主要表現(xiàn)為彌漫性或局灶性臟器腫大、包塊形成或小結(jié)節(jié)性損傷,主要是由于IgG4陽性漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞組織浸潤引起的纖維化發(fā)展而導(dǎo)致的,常見血清IgG4水平升高[6,7]。在兒童IgG4-AIH患者,受累的器官主要包括肝臟、眼眶、唾液腺、胰腺和淋巴結(jié)等[8,9]。目前,IgG4-AIH的發(fā)病原因尚不清楚,臨床表現(xiàn)如血清學(xué)指標(biāo)和放射學(xué)檢查結(jié)果有助于鑒別診斷,但主要通過組織病理學(xué)檢查進(jìn)行確診[10,11]。IgG4-AIH可導(dǎo)致患者器官出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的損傷,早期發(fā)現(xiàn)和及時治療很有必要,兒童患者更是如此[12]。本研究的目的是探討兒童IgG4-AIH患者臨床與病理學(xué)表現(xiàn)特征。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2014年6月～2019年6月我科收治的兒童AIH患者38例,男性16例,女性22例;平均年齡為(10.2±4.3)歲。AIH診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2008年國際AIH小組(International Autoimmune Hepatitis Group,IAIHG)制定的簡化診斷積分系統(tǒng)：≥7分為確診[13]。對于懷疑但不能通過簡化診斷積分系統(tǒng)確診的患者,參照1999年IAIHG制定的AIH診斷評分系統(tǒng)：治療前≥16分或治療后≥18分的患者確診為AIH[14]。根據(jù) Umemura et al定義的 IgG4-AIH[15]：IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤≥10個/高倍鏡視野(HPF),血清IgG4≥135 mg/dl。排除標(biāo)準(zhǔn)：病毒性肝炎或巨細(xì)胞病毒或EB病毒感染、藥物性肝損傷、遺傳性肝病、原發(fā)性硬化性膽管炎或伴有其他自身免疫性疾病。本研究符合赫爾辛基宣言的原則,并經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)通過,患者法定監(jiān)護(hù)人在了解研究過程后同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法為 給予強的松2 mg·kg-1.d-1(最大劑量為60 mg.d-1)治療1月,再聯(lián)合應(yīng)用硫唑嘌呤2 mg·kg-1.d-1治療,3月后逐漸減少皮質(zhì)激素用量,直至停止所有治療。

1.3 血清檢測 使用美國貝克曼庫爾特公司生產(chǎn)的AU5800型全自動生化分析儀測定血生化指標(biāo)和免疫球蛋白G(IgG)。采用ELISA法檢測IgG和IgG4。

1.4 肝活檢 使用GE公司LOGIQ400CL型彩色多普勒超聲儀引導(dǎo)下行肝穿刺檢查,使用MDT-ECH公司生產(chǎn)的18 G自動活檢針。檢查時,囑患者仰臥,常規(guī)消毒并行局部麻醉,將穿刺針刺入目標(biāo)肝組織,將獲取的組織用10%福爾馬林液固定并行常規(guī)HE染色和免疫組織化學(xué)染色檢測IgG4陽性漿細(xì)胞,所用試劑盒來自邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司(福州)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析,P＜0.05表示具有統(tǒng)計學(xué)差異。對正態(tài)分布的計量資料以(±s)表示,采用t檢驗,對非正態(tài)分布的計量資料以[M(P25,P75)]表示,采用Kruskal-Wallis H檢驗;計數(shù)資料以百分比(%)表示,采用卡方檢驗。采用Spearman秩相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料和血清學(xué)指標(biāo)情況 在納入的38例AIH兒童中,4例為IgG4-AIH,34例為AIH。兩組性別和年齡無顯著性差異(P＞0.05)。另外,兩組血清ALT、AST、ALP、GGT、TBIL、IgG、血清 IgG4 水平和IAIHG評分及血清抗核抗體陽性率比較,均無顯著性統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05,表1)。

表1 兩組臨床資料[%,(±s),M(P25,P75)]比較

表1 兩組臨床資料[%,(±s),M(P25,P75)]比較

IgG4-AIH(n=4) AIH(n=34)性別(男/女) 1(25.0)/3(75.0) 15(44.1)/19(55.9)年齡(歲) 9.4±5.4 10.7±4.1 ALT(U/L) 278.3(75.8,459.2) 202.4(50.6,365.9)AST(U/L) 165.2(63.1,355.7) 144.6(41.8,320.1)ALP(U/L) 140.2(50.5,265.7) 136.7(46.9,240.6)GGT(U/L) 97.6(32.6,189.2) 80.6(24.6,165.4)TBIL(μmol/L) 30.4(22.6,79.4) 31.8(20.7,76.2)IgG(mg/dL) 22.6(13.2,29.8) 18.9(10.4,25.3)IgG4(mg/dL) 226.5(105.8,424.6)209.4(96.1,401.6)抗核抗體陽性 4(100.0) 31(91.2)IAIHG 評分(分) 17.2±1.4 16.9±1.6

2.2 兩組肝組織病理學(xué)表現(xiàn) 兩組患者界面性肝炎、漿細(xì)胞浸潤和玫瑰花結(jié)節(jié)發(fā)生率無顯著統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05);另外,兩組肝組織炎性反應(yīng)活動分級和肝纖維化分期也無顯著性差異(P＞0.05);IgG4-AIH患者肝組織IgG4陽性漿細(xì)胞計數(shù)/HPF顯著高于AIH患者(P＜0.05)。IgG4-AIH組肝組織IgG4陽性漿細(xì)胞計數(shù)與炎性反應(yīng)活動分級(r=0.48)和肝纖維化分期(r=0.37)呈正相關(guān)(P＜0.05,表2)。

表2 兩組肝組織病理學(xué)表現(xiàn)[%,M(P25,P75)]比較

2.3 兩組血清學(xué)指標(biāo)恢復(fù)時間比較 4例IgG4-AIH患者在接受激素治療后,血清學(xué)指標(biāo)恢復(fù)正常所需時間較AIH組顯著縮短(P＜0.05,表3)。

表3 兩組血清學(xué)指標(biāo)恢復(fù)時間(w,±s)比較

表3 兩組血清學(xué)指標(biāo)恢復(fù)時間(w,±s)比較

與AIH組比,①P＜0.05

IgG4-AIH(n=4) AIH(n=34)ALT 3.5±0.8① 6.8±2.7 AST 3.6±0.6① 6.5±1.4 ALP 4.0±1.1① 6.4±1.5 GGT 4.2±1.5① 7.0±2.2 IgG 7.6±2.8① 13.8±6.3

3 討論

近年來,作為AIH新的亞型,IgG4-AIH受到學(xué)者的廣泛關(guān)注。相對于AIH來說,IgG4-AIH不僅具備AIH的基本臨床特點,同時本身又伴有獨特的表現(xiàn),如IgG4-AIH患者血清IgG4水平升高,肝組織病理學(xué)表現(xiàn)常見IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤。另外,這些患者對于糖皮質(zhì)激素治療方案效果反應(yīng)較好,疾病復(fù)發(fā)率低且血清學(xué)指標(biāo)恢復(fù)時間也較短。目前,在有關(guān)IgG4-AIH的報道研究中,主要涉及的人群為成年人,例如Umemura et al在對一項60例1型AIH患者進(jìn)行的研究中發(fā)現(xiàn),其中有2例患者符合IgG4-AIH[15]。有學(xué)者評估了28例成人AIH患者,其中7例患有IgG4-AIH[16]。對現(xiàn)有的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索,對于兒童IgG4-AIH患者進(jìn)行報道的研究少之又少。因此,本研究主要的內(nèi)容是對兒童AIH患者中IgG4-AIH的發(fā)生情況、臨床和病理學(xué)特征進(jìn)行了討論,以期為臨床醫(yī)師提供對有關(guān)IgG4-AIH這一疾病的特征認(rèn)識。

在本次納入研究的38例AIH患者中共發(fā)現(xiàn)4例(10.5%)IgG4-AIH,不同研究之間IgG4-AIH發(fā)生率的差異可能是與IgG4-AIH定義的不同、成年與否或種族不同等因素有關(guān)[17-19]。IgG4-AIH的診斷是根據(jù)Umemura et al關(guān)于組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)來定義的。我們將診斷為IgG4-AIH的患者劃分為IgG4-AIH組,將剩下的患者歸為AIH組。兩組患者在年齡、性別、血清 ALT、AST、ALP、GGT、TBIL、IgG、血清 IgG4、抗核抗體陽性率、IAIHG評分等臨床資料之間均無顯著性統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。接著,我們比較了兩組患者肝組織病理學(xué)的表現(xiàn)。常見的AIH表現(xiàn)為以淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤為特征的界面性肝炎,患者肝細(xì)胞周圍可伴有碎屑樣壞死甚至肝纖維化和肝硬化。AIH患者肝組織界面性肝炎、漿細(xì)胞浸潤和玫瑰花結(jié)節(jié)等具有一定的特征,而IgG4-AIH組患者這三種病理學(xué)改變的發(fā)生率也較高,但是兩組差異并不具有統(tǒng)計學(xué)意義,可能的原因是IgG4-AIH病例數(shù)偏少。作為主要的不同點,IgG4-AIH患者肝組織IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤發(fā)生率顯著高于AIH組。我們采用Spearman秩相關(guān)分析發(fā)現(xiàn),隨著炎性反應(yīng)活動分級和肝纖維化分期的增加,IgG4陽性漿細(xì)胞計數(shù)也相應(yīng)的增加,它們之間呈正相關(guān)關(guān)系。

有人在研究中發(fā)現(xiàn)IgG4-AIH患者糖皮質(zhì)激素治療應(yīng)答良好[20],但國外學(xué)者認(rèn)為IgG4-AIH與AIH患者對糖皮質(zhì)激素治療的應(yīng)答反應(yīng)并無明顯差異[16]。對皮質(zhì)激素治療應(yīng)答反應(yīng)的差異可能與上述兩個研究之間患者的種族和治療方法不同有關(guān)。在我們的研究中,當(dāng)開始予以皮質(zhì)激素治療后,與AIH患者相比,IgG4-AIH患者不僅有著良好的治療應(yīng)答反應(yīng),同時這些患者在一系列的血清學(xué)指標(biāo)的恢復(fù)時間上也明顯短于AIH患者。當(dāng)停止使用皮質(zhì)激素后,IgG4-AIH組患者也沒有出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)的病例。

綜上所述,兒童IgG4-AIH具有AIH的基本特征,文獻(xiàn)報道其血清IgG4水平可能升高,肝組織學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤。另外,IgG4-AIH兒童對皮質(zhì)激素治療具有良好的應(yīng)答反應(yīng),血清學(xué)指標(biāo)的恢復(fù)時間也較短。由于本組IgG4-AIH患兒例數(shù)只有4例,所得結(jié)論未免有些偏頗。有關(guān)IgG4-AIH的臨床、組織病理學(xué)和對治療應(yīng)答及預(yù)后的研究還需要加強。IgG4-AIH診斷本身也需要標(biāo)準(zhǔn)化,其確切的診斷條件還需要進(jìn)一步總結(jié)和應(yīng)用驗證。我們只是提請臨床醫(yī)師關(guān)注IgG4-AIH,并為其診治豐富資料。