γ-谷氨酰轉肽酶/膽堿酯酶比值預測慢性乙型肝炎患者肝纖維化程度的效能評價*

楊可芷,陸 偉,黃 丹,李秀芬,王雁冰,周新蘭,丁蓉蓉,張占卿

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)患者肝纖維化程度的無創預測已取得很大進展[1-4],但迄今只有天冬氨酸氨基轉移酶/血小板比值(aspartate aminotransferase to platelet ratio index,APRI)和基于4因子的纖維化指數(fibrosis index based on the 4 factors,FIB-4)被推廣應用[4-6]。最近,Lemoine et al[7]構建了γ-谷氨酰轉肽酶(γ-glutamyl transpeptidase,GGT)/血小板比值(GGT to platelet ratio,GPR),其預測肝纖維化程度的效能高于或接近APRI和FIB-4。血清膽堿酯酶(cholinesterase,ChE)與肝纖維化程度密切相關[8],并可用于肝臟儲備功能的評估[9]。新近,我們構建了一個新模型,即GGT/ChE比值(GGT to ChE ratio,GCR)用于評估CHB患者肝纖維化程度,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2006年8月～2017年7月復旦大學附屬公共衛生臨床中心收治的初治CHB患者2361例,其中HBeAg陽性1335例,HBeAg陰性1026例。診斷符合慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)的標準[6]。合并其他病毒性肝炎、自身免疫性肝病、藥物性肝損害、酒精性肝病和胃腸道疾病的患者、近6個月內曾接受過核苷(酸)類、干擾素類、甘草酸類和苦參堿(素)類藥物治療的患者被排除。

1.2 病理學評價 采用1秒鐘穿刺法行經皮肝穿刺。采用Scheuer評分系統評價肝組織學病變[10],病理學分期≥S2和=S4分別被定義為顯著肝纖維化和肝硬化。

1.3 GCR和GPR計算 GCR=GGT/正常參考值上限(upper limit of normal,ULN)÷ChE;GPR=GGT/ULN÷PLT/100[7]。

1.4 統計學方法 應用Medcalc 15.8軟件行數據分析。計量資料的比較采用兩獨立樣本Mann-WhitneyU檢驗。采用ROC法評價診斷效能。ROC曲線下面積(area under ROC curve,AUC)之間的差異比較采用De Long檢驗,P＜0.05被認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 HBeAg陽性與陰性患者GCR、GPR及其構件差異比較 見表1。

表1 HBeAg陽性與陰性患者GCR、GPR及其構件【(M(IQR)】之間差異比較

2.2 GCR、GPR及其構件預測肝纖維化程度的效能分析 GCR、GPR及其構件預測HBeAg陽性和陰性患者顯著纖維化和肝硬化的ROC曲線見圖1～圖4;GCR、GPR及其構件預測HBeAg陽性和陰性患者顯著纖維化、肝硬化的AUC均顯著大于對角參考線下面積(P均＜0.0001)。GCR、GPR及其構件中每個變量預測HBeAg陽性患者顯著纖維化和肝硬化的AUC均接近HBeAg陰性患者(P均＞0.05)。

2.3 GCR和GPR預測肝硬化的效能分析 在HBeAg陽性和陰性患者,GCR、GPR預測顯著纖維化和肝硬化的效能分析見表2和表3。參照GCR和GPR預測顯著纖維化和肝硬化的Youden指數的最大值,選擇最佳截斷點。在GCR和GPR預測顯著纖維化的特異度介于75%～85%和預測肝硬化的靈敏度介于75%～85%的重疊區間內,參照預測顯著纖維化的特異度和預測肝硬化的靈敏度之和的最大或較大值,選擇實用截斷點。對于HBeAg陽性患者,GCR和GPR預測顯著纖維化的最佳截斷點為GCR＞0.079,GPR＞0.428,實用截斷點為GCR＞0.100,GPR＞0.500,預測肝硬化最佳截斷點為GCR＞0.129,GPR＞0.632,實用截斷點為 GCR＞0.100,GPR＞0.500;對于HBeAg陰性患者,GCR和GPR預測顯著纖維化最佳截斷點為GCR＞0.082,GPR＞0.387,實用截斷點為GCR＞0.100,GPR＞0.500,預測肝硬化的最佳截斷點為GCR＞0.104,GPR＞0.812,實用截斷點為GCR＞0.100,GPR＞0.500。

圖1 GCR、GPR及其構件預測HBeAg陽性患者顯著纖維化的ROC曲線

圖2 GCR、GPR及其構件預測HBeAg陽性患者肝硬化的ROC曲線

圖3 GCR、GPR及其構件預測HBeAg陰性患者顯著纖維化的ROC曲線

圖4 GCR、GPR及其構件預測HBeAg陰性患者肝硬化的ROC曲線

表2 GCR和GPR預測HBeAg陽性CHB患者顯著肝纖維化和肝硬化的效能(%)分析

表3 GCR和GPR預測HBeAg陰性CHB患者顯著肝纖維化和肝硬化的效能(%)分析

3 討論

慢性乙型肝炎病毒感染先后經歷了HBeAg陽性和陰性兩個階段。在HBeAg陽性階段,肝炎非活動期表現為輕微肝損傷,伴或不伴有輕微纖維化,而在肝炎活動期則表現為進行性肝損傷,伴有進行性纖維化;在HBeAg陰性階段,肝炎非活動期表現為肝損傷修復,而在肝炎活動期則表現為進行性肝組織再次損傷,伴有進行性肝纖維化[11-13]。在理論上講,HBeAg陽性與陰性患者肝損傷和肝纖維化的生物學表現存在差異。但是,同一指標預測HBeAg陽性與陰性患者肝纖維化程度的效能比較卻少有報道[7,14-16]。本文資料顯示,雖然HBeAg陽性與陰性患者肝硬化的流行率相近,HBeAg陽性與陰性肝硬化患者GCR、GPR及其構件GGT、ChE和PLT水平也接近,但是,HBeAg陽性與陰性患者顯著纖維化的流行率之間有統計學差異,其GGT、ChE和PLT水平之間也有統計學差異。因此,無創指標預測肝纖維化程度的效能評價應分別在HBeAg陽性和陰性患者框架內進行。

根據ROC曲線分析,在GCR、GPR及其構件中每個變量預測HBeAg陽性患者顯著纖維化和肝硬化的AUC均接近HBeAg陰性患者。在HBeAg陽性和陰性患者,GCR和GPR預測顯著纖維化和肝硬化的AUC的95% CI下限均分別大于0.70和大于0.75。在HBeAg陽性患者,GCR預測顯著纖維化的AUC顯著大于GGT、接近ChE和顯著大于GPR;在HBeAg陰性患者,GCR預測顯著纖維化的AUC顯著大于GGT、顯著大于ChE和接近GPR。在HBeAg陽性和陰性患者,GCR預測肝硬化的AUC均顯著大于GGT、接近ChE和接近GPR,提示GCR和GPR預測HBeAg陽性患者顯著纖維化和肝硬化的效能接近HBeAg陰性患者。無論在HBeAg陽性或陰性患者,GCR和GPR預測顯著纖維化和肝硬化的效能均保持中等水平,GCR預測顯著纖維化的效能大于或接近GPR。

肝組織壞死性炎癥的自發性或治療性緩解可導致纖維化吸收,但是否能伴有顯著結構紊亂的肝硬化逆轉尚存爭議[17-20]。因此,準確判斷肝硬化前的顯著纖維化是有效管理CHB患者的關鍵。就預測纖維化程度的無創指標而言,選擇對顯著纖維化有較低漏診率且對肝硬化也有較低漏診率的單一指標實用截斷點的確定對肝纖維化程度分層效果比采用多個最佳截斷點更有實用意義。本文結果顯示,參照最佳截斷點,無論在HBeAg陽性或陰性患者,GCR和GPR預測顯著纖維化的特異度均大于70%,預測肝硬化的靈敏度也均大于70%,但是GCR和GPR預測HBeAg陽性患者顯著纖維化和肝硬化的最佳截斷點與預測HBeAg陰性患者存在差異。參照實用截斷點,無論在HBeAg陽性或陰性患者,GCR和GPR預測顯著纖維化的特異度均大于或接近80%,預測肝硬化的靈敏度也均大于或接近80%,而且,預測HBeAg陽性與陰性患者顯著纖維化和肝硬化的實用截斷點也總能保持一致。

總之,本文采用大樣本研究,分別在HBeAg陽性和陰性患者框架內,對比評價了GCR與GPR預測肝纖維化程度的效能,并提出了兼顧肝硬化逆轉風險的實用截斷點。無論在HBeAg陽性或陰性患者,GCR和GPR預測顯著纖維化和肝硬化的效能均保持中等水平,參照GCR和GPR的實用截斷點,它們預測顯著纖維化的特異度大于或接近80%,預測肝硬化的靈敏度也大于或接近80%。