戊酸雌二醇配伍復方米非司酮和米索前列醇治療稽留流產54 例療效觀察

韋成厚，李艷秋，張婧

稽留流產是指胚胎或胎兒已死亡滯留宮腔內未能及時自然排出者，是流產的特殊情況之一，臨床處理較困難，目前對其處理方法上治療方案未盡統一，從治療效果方面來說各種方案互有所長，主要存在的問題是藥物流產后陰道流血時間過長，通常多數病例需要二次清宮術以及術后并發宮腔/宮頸粘連至近遠期少/閉經甚至繼發不孕等后遺癥［1-2］。本研究回顧性分析采用戊酸雌二醇配伍復方米非司酮和米索前列醇聯合用藥方案治療稽留流產病人的臨床療效。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017 年3 月至2018 年7 月期間在廣東省計劃生育專科醫院計生門診收治的稽留流產病人108 例，通過隨機數字表法將其分為觀察組和對照組，每組54例。研究病例納入標準［3-4］：①所有確診病例均為妊娠9～16 周；②彩超檢查宮腔內可見孕囊無胎心管搏動；③婦檢宮頸口未開，子宮較停經周數小；④有下腹隱痛；⑤陰道少許流血。其中，①、②、③是必須項，④、⑤是參考項。所有病人自愿參與本研究且均簽署知情同意書，本研究已經廣東省計劃生育專科醫院倫理委員會批準［論審研字（2018）（14）號］。兩組病人年齡、停經時間、孕次、產次、體質量指數等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組稽留流產病人一般資料比較/

表1 兩組稽留流產病人一般資料比較/

1.2 治療方法 觀察組病人采用戊酸雌二醇（DELPHARM Lille S.A.S.，生產批號364A）4毫克/次，3次/天×3 d，第2、3天加服復方米非司酮（浙江仙琚制藥有限公司，生產批號170703）1 片/次（每片含30 mg米非司酮和5 mg 雙炔失碳酯），1 次/天，第4 天給予米索前列醇（浙江仙琚制藥有限公司生產，生產批號171004）口服0.6 mg；對照組病人采用復方米非司酮（浙江仙琚制藥有限公司，生產批號170703）1片/次（每片含30 mg 米非司酮和5 mg 雙炔失碳酯），1次/天×2 d，第3天給予米索前列醇（浙江仙琚制藥有限公司生產，生產批號171004）0.6 mg口服。兩組病人用藥后觀察2～6 h，藥物流產不全及藥物流產后孕囊完全未排出者，立即行清宮術，清宮術后第10～12天囑回院復診檢查子宮復舊及子宮頸粘連情況，復查B 超如仍發現宮腔內有胚胎組織物殘留，則需及時作二次清宮術處理。

1.3 療效觀察

1.3.1 臨床治療效果 按胚胎排出情況分為三級：①顯效，即藥物流產成功，服用米索前列醇后6 h內孕囊完全排出，陰道有少量出血，宮口未見組織嵌頓，彩超提示宮腔內孕囊完全排出；②有效，即藥物流產不全，服用米索6 h內孕囊部分排出，陰道有較多出血，宮口開放，可見組織嵌頓，彩超提示仍有部分孕囊組織殘留宮腔內；③無效，即藥物流產失敗，服用米索6 h 內孕囊完全未排出，陰道僅有少許出血，宮口開放或閉合，彩超提示宮腔內仍見孕囊。總有效率＝（顯效＋有效）/總例數×100%。

1.3.2 其他觀測指標 胚胎排出時間：指服用米索前列醇后胚胎排出所需時間。藥物流產出血量：指服用米索前列醇后6 h藥物流產過程中陰道出血量。清宮術時間：指第一次清宮術所需的時間。二次清宮率：指在服用米索前列醇6 h后清宮術處理，清宮術完成后的第10～12 天再次復查B 超仍有殘留，則需作二次清宮術的病例數占比率。不良反應：指病人藥物流產及清宮術中術后出現人流綜合征等不適反應，如面色蒼白，頭暈，眼花，氣短，惡心，嘔吐，胸悶，嚴重時出現心律失常，低血壓休克等。術后宮頸粘連：指藥物流產后復診宮頸粘連發生情況。

1.4 統計學方法 用SPSS 22.0 統計軟件分析數據。計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。計數資料以例數及百分率表示，采用四格表χ2檢驗（常規資料，常規或校正χ2檢驗）或秩和檢驗（等級資料），P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組病人臨床治療效果比較 觀察組與對照組臨床治療效果組間比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組稽留流產病人臨床治療效果比較

2.2 兩組病人胚胎排出情況比較 觀察組病人胚胎排出時間、藥物流產出血量、清宮術時間均明顯低于對照組，組間比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

2.3 兩組病人藥物流產并發癥發生情況比較 觀察組病人藥物流產及清宮術中術后不良反應發生率、二次清宮率、術后宮頸粘連發生率均低于對照組，組間比較差異有統計學意義（P＜0.05）。亦見表3。

3 討論

3.1 藥物流產在治療稽留流產中的臨床意義 目前對于稽留流產的處理方法，臨床上多采用以下二種方法［5-6］：一是行直接人工流產術，二是先給予米非司酮聯合米索前列醇藥物流產后再視胚胎排出情況和陰道流血情況行清宮術刮出宮腔內殘留的胚胎組織物。由于稽留流產的胚胎組織在宮內死亡多日，且存在不同程度的胚胎組織機化與子宮壁緊密粘連不易剝離，所以經常出現藥物流產后持續多日陰道流血，宮腔內胚胎組織物殘留，術后近/遠期宮腔/宮頸粘連、子宮內膜炎、月經不調甚至閉經等主要并發癥，是導致當今育齡婦女繼發不孕發生率上升的主要原因［7-8］。因此，在治療稽留流產時，尋求促進藥物流產過程中胚胎組織更徹底地從宮腔壁剝離以及減少藥物流產出血的最佳治療方案，就有著特別重要的臨床意義［9］。

表3 兩組稽留流產病人胚胎排出情況以及術中術后并發癥發生情況比較

3.2 復方米非司酮及米索前列醇治療稽留流產的作用機制 復方米非司酮片是由米非司酮（30 mg）和雙炔失碳酯（5 mg）組成的復方制劑。米非司酮是抗孕激素受體水平的藥物，能與蛻膜和絨毛膜內孕酮受體結合，對孕酮的生理活性予以拮抗，從而調節絨毛蛻膜水腫、出血以及壞死情況［10］。雙炔失碳酯是一種具有抗著床作用的避孕藥，并無孕激素活性，小劑量與孕激素有協同作用，大劑量則有抗孕激素活性，雙炔失碳酯和米非司酮配伍制成復方制劑使其抗孕激素作用加強，能加速胎盤絨毛滋養層細胞的壞死和凋亡［11-12］。米索前列醇具有前列腺素樣的藥理作用，能夠使子宮平滑肌產生較強的收縮作用，同時可使宮頸纖維組織軟化，膠原纖維降解，從而達到軟化宮頸，增加妊娠子宮自發收縮的幅度和頻率，促進胚胎組織剝脫排出［13-14］。

3.3 戊酸雌二醇配伍復方米非司酮及米索前列醇治療稽留流產的協同效應 戊酸雌二醇片是一種屬于雌激素類藥物，口服后在肝臟代謝脫戊酸生成微粒化的17β-雌二醇，同人體自身產生的天然雌激素具有完全相同的化學結構，產生同樣的雌激素作用［15-16］。因稽留流產病理生理學發生的改變是機體處在低雌激素狀態下，因此，通過外源性適量補充雌激素能夠使子宮對前列腺素及縮宮素的敏感性增加，使米非司酮及米索前列醇協同抗孕酮效果提升，致使子宮平滑肌的收縮能力增強，促進宮頸的軟化，加速了胚囊及蛻膜的剝脫及排出［17-18］，同時，適量補充外源性雌激素可以使子宮內膜雌孕激素受體表達提高，從而促進子宮內膜的增生和修復，明顯縮短了藥物流產后陰道流血時間［19］。

3.4 本研究結果的臨床價值 本研究表明，兩組病人藥物流產整個過程中在胚胎排出情況及并發癥發生率比較方面，觀察組病人胚胎排出時間、藥物流產出血量、清宮術時間、藥物流產不良反應發生率、二次清宮率、術后宮頸粘連發生率均明顯低于對照組（P＜0.05）。而兩組病人在臨床治療效果比較方面，觀察組病人總有效率（96.30%）明顯高于對照組（77.78%）（P＜0.05）。由此說明，采用本研究觀察組用藥方案治療稽留流產，從藥理學水平上來說能更加發揮配伍藥物間的相互協同作用使藥物效能最大化，取得更佳的臨床療效。

總之，戊酸雌二醇配伍復方米非司酮和米索前列醇治療稽留流產用藥方案療效顯著，且術中術后并發癥發生率低，臨床依從性好，有推廣價值。