雙歧桿菌四聯活菌片輔助治療酒精性肝病的療效及腸道菌群的變化

張建集，吳月紅，任飛，邊緩緩，劉振中，白格蘭

酒精性肝病是臨床常見的肝臟疾病，具有較高的患病率、病死率，發病早期多表現為單純性酒精性脂肪肝，若未接受規范處理，隨著病情進展可發展為酒精性肝硬化、肝纖維化、肝炎等，嚴重時可導致肝衰竭，嚴重危害病人生命安全［1-2］。由于病人長期大量飲酒，易導致腸道菌群失調，從而破壞腸黏膜屏障，誘發慢性腹瀉，同時增加炎性滲透性，進一步加重肝損傷［3-4］。目前臨床多采用蒙脫石散治療，雖可改善病人臨床癥狀，促進受損腸道修復，但無法改善失調的腸道菌群。雙歧桿菌四聯活菌片具有調節腸道菌群、維持腸道正常生理功能等作用，有研究指出，在常規治療上輔以雙歧桿菌四聯活菌片對酒精性肝病具有潛在的治療效果［5-6］。鑒于此，本研究將探求酒精性肝病采用雙歧桿菌四聯活菌片輔助治療對其療效及腸道菌群變化的影響。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象為石家莊市第五醫院2016年10月至2018年10月收治的酒精性肝病病人98例，按隨機數字表法將其分為試驗組（49例）和對照組（49例）。兩組基線資料對比，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可對比性。見表1。

表1 兩組酒精性肝病病人基線資料比較

1.2 入選標準

1.2.1 納入標準 均符合《酒精性肝病診療指南》（2010 年1 月修訂）［7］的診斷標準，入選病例均為輕癥酒精性肝病、酒精性脂肪肝和輕癥酒精性肝炎病人；經實驗室病原學檢查確診；無心腦血管、腎臟、肺部疾病；本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求，病人或近親屬對研究方案簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準 對研究藥物過敏者；合并其他免疫系統、內分泌系統疾病者；妊娠或哺乳期女性；合并惡性腫瘤疾病者。

1.3 方法 兩組病人均行保肝治療：靜脈滴注20 mL 丹參注射液（哈爾濱中藥二廠，生產批號1700706）、80 mg胸腺肽注射液（西安迪賽生物藥業有限公司，生產批號1701070-2）、160 mg 復方甘草酸苷（福建省閩東力捷迅藥業有限公司，生產批號170801），1次/天；對照組采用蒙脫石散（天津益普生制藥有限公司，生產批號M21564）口服治療，3 克/次，3次/天。在此基礎上，試驗組采用雙歧桿菌四聯活菌片（內蒙古雙奇藥業股份有限公司，生產批號201712247）口服治療，3片/次，3次/天。兩組療程均為2周。

1.4 觀察指標 于治療前、治療2周后取兩組病人清晨空腹肘靜脈血液5 mL，離心取血清后，采用OLYMPUS 型全自動生化分析儀檢測兩組肝功能指標，包括天冬氨酸氨基轉移酶（aspartic transaminase，AST）、丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷氨酰轉肽酶（glutamyltranspetidase，GGT）；采用酶聯免疫吸附法檢測腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平，采用免疫比濁法檢測超敏C-反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）水平。于治療前、治療2周后采取兩組糞便，采用微生物學方法定量分析腸道菌群變化情況，包括腸球菌、乳酸菌、雙歧桿菌、大腸桿菌。治療期間，記錄兩組有無胃部不適、便秘、嘔逆等不良反應發生。

1.5 療效判定 1個療程后，參照《酒精性肝病診療指南》（2010 年1 月修訂）［7］評估兩組療效：治療后，臨床癥狀基本消失，經實驗室檢查各項指標基本恢復為顯效；治療后，臨床癥狀明顯改善，實驗室指標均有所改善，但未恢復至正常為有效；治療后臨床癥狀及實驗室指標無明顯改善或病情加重為無效。（顯效例數+有效例數）/總例數×100%＝總有效率。

1.6 統計學方法 采用SPSS 23.0 統計學軟件，以例（%）表示計數資料，采用χ2檢驗；以表示計量資料，采用t檢驗；以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 試驗組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組酒精性肝病病人臨床療效對比/例（%）

2.2 肝功能 兩組治療前肝功能指標相比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組AST、ALT、GGT水平均較治療前低，且試驗組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

2.3 血清炎性因子 兩組治療前血清炎性因子水平相比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組TNF-α、IL-6、hs-CRP水平均較治療前低，且試驗組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

2.4 腸道菌群 兩組治療前腸道菌群水平相比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，對照組腸道菌群水平與治療前相比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，試驗組腸球菌、大腸桿菌水平均較治療前低，乳酸菌、雙歧桿菌水平較治療前高，且試驗組各項腸道菌群水平均優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表5。

2.5 不良反應 治療期間，對照組出現1例胃部不適、1例便秘，總發生率為4.08%（2/49）；試驗組出現2 例胃部不適、1 例便秘、1 例嘔逆，總發生率為8.16%（4/49），組間相比，差異無統計學意義（χ2＝0.178，P＝0.399）。

3 討論

酒精性肝病是一種因長期大量飲酒而引起的肝臟疾病，近年來隨著人們飲食結構不斷的提升，該病患病率日益增加，嚴重危害病人身體健康。人體正常腸道菌群主要包括需氧菌、厭氧菌、兼性厭氧菌，在機體內形成一個穩定且復雜的生態系統［8-10］。臨床有研究指出，酒精性肝病病人常伴有腹瀉癥狀，由于在病理狀態下，腸道菌群受外界病因干擾導致其平衡失調，而腸道黏膜屏障功能易受到致病菌破壞，從而增加腸壁通透性，增加內毒素滲入，進而進一步損傷肝功能，加重病情［11-13］。故臨床加強對腸道菌群失調的治療對提高酒精性肝病的臨床治療效果具有重要意義。

表3 兩組酒精性肝病病人治療前、后肝功能指標對比/（U/L，）

表3 兩組酒精性肝病病人治療前、后肝功能指標對比/（U/L，）

注：AST為天冬氨酸氨基轉移酶，ALT為丙氨酸氨基轉移酶，GGT為谷氨酰轉肽酶。與本組治療前相比，aP＜0.05

表4 兩組酒精性肝病病人治療前、后血清炎性因子水平對比/

表4 兩組酒精性肝病病人治療前、后血清炎性因子水平對比/

注：TNF-α為腫瘤壞死因子-α，IL-6為白細胞介素-6，hs-CRP為超敏C-反應蛋白。與本組治療前相比，aP＜0.05

表5 兩組酒精性肝病病人治療前、后腸道菌群變化情況對比/（LogCFU/g，）

表5 兩組酒精性肝病病人治療前、后腸道菌群變化情況對比/（LogCFU/g，）

注：與本組治療前相比，aP＞0.05，bP＜0.05

目前臨床多采用蒙脫石散治療，其可在消化道黏膜表面形成一層保護膜，從而預防病原菌侵入腸道；同時可與黏液糖蛋白相結合，從而促進受損腸道黏膜結構及功能修復，提高對攻擊因子的防御功能［14-15］。此外，蒙脫石散具有非均勻性電荷分布及層紋狀結構，可有效抑制消化道內病菌、毒素繁殖，進而發揮止瀉作用，改善臨床癥狀。但臨床應用發現，該藥雖具有修復黏膜屏障、止血等作用，但其對腸道菌群無明顯調節作用，故單獨使用療效不盡如人意［16-17］。雙歧桿菌四聯活菌片屬于一種微生物制劑，主要成分包括雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、糞腸球菌、蠟樣芽孢桿菌，口服后直接補充可抑制腸道中致病菌的菌群，從而改善并維持機體腸道菌群生態平衡，并快速在腸道黏膜表面形成一道屏障，提高腸道黏膜完整性，從而降低腸道通透性，減輕內毒素對肝臟的損傷，改善病人肝功能［18-19］。本研究結果顯示，試驗組總有效率、肝功能、腸道菌群水平均優于對照組，且兩組不良反應差異無統計學意義，由此可見，酒精性肝病采用雙歧桿菌四聯活菌片輔助治療利于腸道菌群重建，改善肝功能，提高臨床療效，且未增加不良反應。當機體腸道菌群發生紊亂后，反復的內毒素血癥可刺激TNF-α、IL-6、hs-CRP等炎性因子釋放，誘發肝內炎癥反應，從而進一步增加對肝細胞的損傷程度，加重酒精性肝病病情［20］。本研究結果顯示，試驗組TNF-α、IL-6、hs-CRP水平均低于對照組。由此可見，雙歧桿菌四聯活菌片輔助治療酒精性肝病可降低肝內炎癥反應，減輕肝細胞損傷。其原因可能在于雙歧桿菌四聯活菌片通過調節氧化應激反應，預防腸黏膜屏障崩潰，阻止腸道菌群過度繁殖，減輕炎性因子釋放，進而達到減輕肝內炎癥反應及肝損傷等目的。

綜上所述，酒精性肝病采用雙歧桿菌四聯活菌片輔助治療可提高臨床療效，改善肝功能，調節腸道菌群，降低炎性因子水平，且不良反應少，安全性較高。