糖皮質激素治療特發性肺纖維化急性加重的研究進展

熊旭東

特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種病因不清，局限在肺臟的慢性、進行性、纖維化、間質性肺疾病，其組織學和（或）胸部高分辨 率CT（high -resolution computed tomography，HRCT）特征為普通型間質性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）［1-2］。IPF自然病程可分為3種：長期穩定、緩慢進展以及快速進展。特發性肺纖維化急性加重（Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis，AE-IPF）是指IPF 病人在自然病程中任一時間突發難以預測的急性呼吸衰竭，甚至死亡［3］。新的AE-IPF 定義主要依據組織病理特點，而非病因學。但是在臨床實踐中，AE-IPF很少能獲得病理學診斷，重要的是臨床表現及影像學特點是否符合彌漫性肺泡損傷（diffuse alveolar damage，DAD），故新的定義強調是否出現DAD，而不是強調有無明確原因［4］。據報道AE-IPF 年發病率在8.5%～14.2%之間［5-7］；AE-IPF 1個月生存率為67.3%，半年生存率為41.5%，1 年生存率為30.3%［8］。AE-IPF 診斷標準經多次修改，2016 年的最新診斷標準為：①既往或當前診斷為IPF［美國胸科學會（ATS）/歐洲呼吸學會（ERS）標準］；②1 個月內出現典型急性惡化或進展的呼吸困難；③HRCT 表現為UIP 型的基礎上，出現新的兩肺磨玻璃影和（或）實變影；④惡化不能完全用心力衰竭或液體負荷過多來解釋［3］。新的診斷標準與以往的診斷標準不同點：①將時間窗定為典型急性加重30 d內；②不強調推薦進行氣管內吸取或肺支氣管肺泡灌洗液（BALF）培養以排除感染導致的病情加重；③借鑒了柏林的急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）診斷標準。2016 年以Collard HR 領銜的專家們在對AE-IPF治療指南中指出，大劑量糖皮質激素沖擊治療仍然存在爭議，主要因為糖皮質激素治療報道大多為單中心、小樣本、非隨機對照研究，其具體劑量及治療時程仍然未知，尚需進一步臨床試驗數據進行支撐［3］。

1 AE-IPF與炎癥反應、免疫失衡的關系

關于AE-IPF 病理生理，我們至今仍知之甚少。但從現有研究知道，AE-IPF的發生發展與炎癥反應和免疫失調密切相關。

大量臨床研究［9-11］和實驗研究［12-13］證實，巨噬細胞（M1型和M2型）均參與IPF中反復損傷和修復機制，以及促肺纖維化形成。Schupp 等研究者［6］通過觀察肺泡灌洗液中巨噬細胞類型變化發現，AE-IPF病人的M1 型巨噬細胞中IL-8 和趨化因子配體CXCL1較IPF 穩定病人明顯增高。另一項關于肺移植的IPF 病人研究同樣顯示，與穩定型IPF 病人相比，快速進展的IPF 病人肺中固有免疫細胞比例（中性粒細胞、巨噬細胞）以及獲得性免疫細胞比例（CD4+細胞、CD8+細胞以及B淋巴細胞）較慢性進展性IPF病人明顯增高，提示免疫與炎癥反應可能在IPF 惡化中起主要作用［14］。Papiris 等［15］研究進一步證明，在AE-IPF 病人中，促炎介質［白細胞介素（IL）-6 和IL-8）］明顯增高而促纖維化作用的細胞因子［轉化生長因子-β（TGF-β）、IL-10、IL-4和IL-13］并未增加，提示AE-IPF的發生發展是由于炎癥反應，而非內在的纖維化過程加速而引發。鐵蛋白的升高與炎癥介質釋放密切相關［16］。每個鐵蛋白的外殼由兩種類型的24個亞基組成，即H亞基和L亞基。其中H-鐵蛋白則由活化的巨噬細胞（M1-巨噬細胞）在炎癥細胞因子的作用下產生，當M1型巨噬細胞被活化后，會釋放大量促炎因子TNF-α，從而促進H-鐵蛋白的產生，發揮促炎［17］和免疫抑制活性［18］，而且血清鐵蛋白水平與AE-IPF 嚴重程度以及預后密切相關［19］。M2 型巨噬細胞同樣也參與AE-IPF 發生發展，有研究顯示AE-IPF 病人中M2 型巨噬細胞被大量激活，其抗炎趨化因子配體2（CC-chemokine ligand 2，CCL2）、趨化因子配體17（CC-chemokine ligand 17，CCL17）、趨化因子配體18（CC-chemokine ligand 18，CCL18）以及IL-1ra 明顯高于穩定型IPF 病人，這項研究還發現CCL18 水平高低與AE-IPF 的發生密切相關，并認為CCL18水平可以用來預測AE-IPF［6］。

T 淋巴細胞和Ⅱ型肺泡細胞同樣與AE-IPF 密切相關，Wei YR 等［20］研究顯示AE-IPF 大鼠肺泡灌洗液中的中性粒細胞數和Th17 細胞數明顯比穩定型IPF 大鼠多，而且IL-17A、IL-6 和TGF-β1 水平也明顯比穩定型IPF 大鼠高。也有研究顯示，當發生AE-IPF時，II型肺泡細胞釋放IL-38，而且IL-38水平高低與肺泡組織損傷程度以及DAD 密切相關［21］。熱休克蛋白47（HSP47）是一種人類膠原蛋白分子，參與早期生物合成和膠原蛋白分泌。研究顯示AEIPF 病人的HSP47 明顯高于穩定型IPF 病人，此外，HSP47 高表達于DAD 中的肺組織，而非UIP 肺組織［22］。HSP70 是IPF 中CD4+T 細胞抗原，能夠誘導淋巴細胞增殖和釋放IL-4，普遍存在IPF肺組織中。有研究顯示抗HSP70 抗體能夠刺激單核細胞增生和促進IL-8 分泌，此外抗HSP70 抗體陽性的IPF 病人更易出現肺功能下降以及死亡率高于抗HSP 抗體陰性病人3倍［23］。

2 糖皮質激素治療AE-IPF研究

近年臨床及病理研究顯示，AE-IPF的特征性病理表現為DAD。糖皮質激素能夠抑制核因子受體和其他促炎細胞因子［24］的調控轉錄，減少炎癥介質釋放以及抑制纖維細胞增生、減少膠原沉積［25］，從而控制DAD病情發展。

糖皮質激素作用機制有基因組機制和非基因組機制［26］兩類，其快速而有效的抑制炎癥作用主要依賴于非基因組機制［27］。因其不參與轉錄過程，可直接通過受體或細胞膜發揮效應，而激素濃度水平是導致非基因組機制參與的前提［28］。因而為了讓激素達到一定濃度，現今臨床學者大多采用大劑量糖皮質激素進行沖擊治療，通過非基因組機制來使糖皮質激素快速發揮抗炎以及抗纖維化效應，但具體的“扳機點”仍處于摸索階段［29］。

2011 年Song JW 等［7］回顧性調查研究顯示，單用大劑量糖皮質激素治療AE-IPF 病人65 例，住院生存率為55.39%。而沖擊劑量糖皮質激素聯合免疫抑制劑使用，AE-IPF病人的臨床結局優于單用大劑量糖皮質激素治療，然而這些研究僅為臨床個案報道［31］和回顧性研究［2，32-33］。糖皮質激素沖擊劑量聯合免疫抑制劑治療AE-IPF 的研究尚需進一步臨床試驗進行證實。見表1。

（1）糖皮質激素沖擊劑量聯合他克莫司：Horita等［34］回顧性觀察沖擊劑量糖皮質激素聯合他克莫司治療AE-IPF，能夠減輕AE-IPF病人癥狀，防止急性加重再復發以及生存時間較單用沖擊劑量糖皮質激素治療組明顯改善。（2）糖皮質激素沖擊劑量聯合環磷酰胺：Morawiec 等［35］沖擊劑量糖皮質激素治療后再用遞增劑量的環磷酰胺治療18例AE-IPF，發現聯合應用環磷酰胺的3 個月生存率55%，半年生存率為48%，1 年生存率為33%。最近一項來自Novelli L等［32］的回顧性研究顯示沖擊劑量甲基潑尼松龍治療后，再用環磷酰胺進行治療，發現3 個月生存率73%，6 個月63%，1年55%。（3）糖皮質激素沖擊劑量聯合環胞霉素A：Sakamoto 等［33］研究顯示糖皮質激素沖擊劑量再聯合環胞霉素A的生存率明顯比單用沖擊劑量糖皮質激素高。

表1 單用糖皮質激素和糖皮質激素聯合免疫抑制劑治療特發性肺纖維化急性加重回顧性研究列表

ATS、ERS、日本呼吸學會（JRS）、拉丁美洲胸科學會（ALAT）有關AE-IPF 的診治指南對糖皮質激素的應用原則為強推薦：（1）長期氧療，肺移植；（2）糖皮質激素；（3）秋水仙堿；（4）環胞霉素A；（5）激素+免疫抑制劑，弱推薦：（1）肺康復訓練；（2）治療無癥狀的食管反流；（3）單用N-乙酰半胱氨酸；（4）吡非尼酮；（5）治療IPF合并肺動脈高壓。

目前關于糖皮質激素在AE-IPF中的治療劑量，大多數學者均推薦沖擊劑量糖皮質激素治療3 d［36］，但糖皮質激素沖擊劑量后的用量及劑型仍不明確。關于沖擊劑量后激素用量，可借鑒特發性間質性肺炎（IIP）的研究：Arai T 等［37］研究報道顯示沖擊劑量甲基潑尼松龍（1 000 mg）后，甲基潑尼松龍減量為≥0.6 mg/kg能夠明顯改善AE-IIP預后。單用小劑量糖皮質激素治療方案與沖擊劑量糖皮質激素+小劑量糖皮質激素方案相比，以及單用小劑量糖皮質激素治療方案與沖擊劑量糖皮質激素+小劑量糖皮質激素+免疫抑制劑治療方案相比，都是后者的療效明顯優于前者治療方案［33-34］，但仍需進一步研究證實。

3 糖皮質激素治療AE-IPF的爭議

糖皮質激素在AE-IPF 中具體劑量以及維持時間仍存在很多爭議，筆者認為何時使用或減量更為關鍵，同時應當區分AE-IPF 病因，究竟是由于感染還是不明原因所致，而這也正是指南為了規范AEIPF 的研究而提出的建議。除了感染因素以外，還需排除其他原因，所以新修訂的定義和診斷標準加了“惡化不能完全用心力衰竭或液體負荷過多解釋”。雖然上述沖擊劑量糖皮質激素聯合免疫抑制劑研究顯示能夠提高病人生存率，降低死亡率，但是大劑量全身糖皮質激素和免疫抑制劑治療誘發感染風險需要引起重視。總之，AE-IPF是由多種機制（包括炎癥反應、免疫失調以及上皮細胞損傷等）所致的纖維化疾病急性惡化，因而應當采取綜合治療措施來遏制或緩解其進展。