頭孢泊肟酯片的處方工藝及質(zhì)量研究

楊宏碩李敏馬亞松賈玉捷孫燕

(華北制藥河北華民藥業(yè)有限責(zé)任公司，河北石家莊050000)

0 引言

頭孢泊肟酯是第三代頭孢菌素，口服后經(jīng)腸管壁酯酶迅速水解成抗菌活性體頭孢泊肟進(jìn)入血液循環(huán)，飯后給藥較空腹給藥時(shí)吸收良好。頭孢泊肟酯除有第三代口服頭孢菌素的優(yōu)點(diǎn)外，尚有以下優(yōu)點(diǎn)：(1)多數(shù)第三代頭孢菌素，對(duì)GP菌中的葡萄球菌屬細(xì)菌感染的療效不夠理想，而頭孢泊肟酯抗菌譜更廣，對(duì)葡萄球菌屬也有中度的抗菌活性，臨床對(duì)葡萄球菌感染能取得較佳療效。(2)它是前體藥物，在腸胃道不起作用，經(jīng)非特異性酯酶水解后進(jìn)入血液變成活性體，副作用小。(3)餐后服用血藥濃度高，吸收率高。(4)半衰期長(zhǎng)，藥物耐受性好。(5)一天兩次，服用方便，費(fèi)用低。(6)適宜兒童使用。

1 儀器和試藥

1.1 儀器

高效液相色譜儀(Agilent-1100)；電子分析天平(島津AUW 120D)；智能溶出儀(天津大學(xué)ARS-8G)；濕法混合制粒機(jī)(中航工業(yè)HLSH2-6A)；恒溫干燥箱(上海愛(ài)斯佩克LC-213)；壓片機(jī)(上海天和制藥機(jī)械有限公司TDP單沖型)；包衣機(jī)(寶雞諾凱技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司B200/400-B型)。

1.2 藥品和試劑

頭孢泊肟酯原料藥(自制，130102)；頭孢泊肟酯對(duì)照品(中國(guó)國(guó)食品藥品檢定研究院，130517-200802)；頭孢泊肟酯片(日本第一三共株式會(huì)社，0295)乳糖；羥丙基纖維素；羧甲淀粉鈉；羥丙甲纖維素(E5)；十二烷基硫酸鈉；二氧化硅；硬脂酸鎂；包衣預(yù)混劑。

2 方法和結(jié)果

2.1 頭孢泊肟酯片的制備

(1)頭孢泊肟酯片的處方篩選參比制劑輔料組成：乳糖、羧甲基纖維素鈣、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、十二烷基硫酸鈉、膠體二氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂、二氧化鈦。根據(jù)頭孢泊肟酯原料藥的性質(zhì)，選用片劑常用輔料，根據(jù)輔料常用量和參比制劑規(guī)格及片重設(shè)計(jì)處方，并以休止角、溶出度、吸濕增重等作為控制指標(biāo)，以溶出行為對(duì)處方進(jìn)行優(yōu)化。按照片劑常規(guī)工藝步驟進(jìn)行操作，即原輔料預(yù)處理、預(yù)混、制軟材、制粒、干燥、整粒、總混、壓片、包衣。根據(jù)成型工藝、溶出度、溶出曲線、含量、有關(guān)物質(zhì)等考察項(xiàng)目對(duì)處方進(jìn)行篩選并優(yōu)化和重復(fù)。具體通過(guò)單一輔料用量變化考察并篩選處方。處方1～13的篩選情況參見(jiàn)表1～表3。通過(guò)助流劑、表面活性劑及崩解劑用量篩選最終確定為處方13。

表1處方篩選表1-5

(2)頭孢泊肟酯片的影響因素試驗(yàn)以處方13按照工藝步驟進(jìn)行操作制備片劑。取參比制劑和自制品進(jìn)行高溫(40℃)和(60℃)，強(qiáng)光照射(光照強(qiáng)度4500±500Lx)，高濕(RH75%)和(RH92.5%)的影響因素試驗(yàn)，10天后取樣檢測(cè)，結(jié)果見(jiàn)表4、表5。結(jié)果表明，頭孢泊肟酯片高溫高濕的條件對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有明顯影響，因此制劑工藝應(yīng)注意避免高溫、高濕，產(chǎn)品應(yīng)選防潮且密封性優(yōu)良的包裝材料。

表2處方篩選表6-9

表3 處方篩選表10-13

表4影響因素試驗(yàn)結(jié)果(自制產(chǎn)品)

表5影響因素試驗(yàn)結(jié)果(參比制劑)

2.2 含量測(cè)定

色譜條件：十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；流動(dòng)相甲醇/水=45/55；檢測(cè)波長(zhǎng)240nm；流速0.8m l/m in；柱溫40℃。精密稱取頭孢泊肟酯(約相當(dāng)于頭孢泊肟21mg)，置50m L量瓶中，用適量甲醇溶解并用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，過(guò)濾，精密量取續(xù)濾液10μL 注入液相色譜儀。另取頭孢泊肟酯對(duì)照品適量，同法測(cè)定。按外標(biāo)法以頭孢泊肟酯異構(gòu)體I 和Ⅱ峰面積和計(jì)算供試品中C15H17N5O6S2的含量。本品含頭孢泊肟酯按頭孢泊肟計(jì)應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%～110.0%。

2.3 有關(guān)物質(zhì)檢查

色譜條件：十八烷基硅煸鍵合硅膠為填充劑：以A(無(wú)水甲酸:甲醇:水=1:400:600)，以D(無(wú)水甲酸：甲醇：水=1:950:50)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)254nm；流速0.6m l/m in。柱溫20℃。分別精密量取供試品溶液和對(duì)照溶液。注入液相色謝儀，供試品溶液色譜圖中所有色譜峰的相對(duì)保留以頭孢泊肟酯異構(gòu)體Ⅱ?yàn)閰⒄眨弘s質(zhì)B異構(gòu)體1的相對(duì)保留為0.68，頭孢泊肟翻異構(gòu)體1的相對(duì)保留為0.74，雜質(zhì)C的相對(duì)保留為0.82，雜質(zhì)B異構(gòu)體的相對(duì)保留為0.85，雜質(zhì)D(兩個(gè)峰)的相對(duì)保留大約為0.88和1.13，雜質(zhì)H(兩個(gè)峰)的相對(duì)保留大約在1.9和2.3之間。供試溶液色譜圖中雜質(zhì)B的峰面積不得過(guò)對(duì)照溶液中兩主峰面積和的0.5倍(0.5%)；雜質(zhì)C的峰面積不得過(guò)對(duì)照溶液中兩主峰面積和的3.0倍(3.0%)；雜質(zhì)D、H的峰面積不得過(guò)對(duì)照溶液中兩主峰面積和的1.0倍(1.0%)；其他單個(gè)雜質(zhì)的峰面積不得過(guò)對(duì)照溶液中兩主峰面積和的0.2 倍(0.2%)；所有雜質(zhì)的峰面積和不得過(guò)對(duì)照溶液中兩主峰面積和的6.0倍(6.0%)；任何小于對(duì)照溶液中兩主峰面積和0.05倍(0.05%)的雜質(zhì)峰可忽略不計(jì)。

2.4 溶出度試驗(yàn)

溶出度：取本品，照溶出度與釋放度測(cè)定法，制備甘氨酸氯化鈉鹽酸溶液(pH3.0)：[取甘氨酸54.5g 和氯化鈉42.6g，置1000m l量瓶中，加水500m l溶解，緩慢加人鹽酸14.2m l，放冷，用水稀釋至刻度，搖勻，作為貯備液。取貯備液50m l，加水至900m l]為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作。經(jīng)30分鐘時(shí)，取溶液適量，過(guò)濾，精密量取濾液適量，用溶出介質(zhì)定量稀釋制成每1m l中約含頭孢泊肟11μg 的溶液，照紫外-可見(jiàn)分光光度法，在259nm 的波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度；另精密稱取頭孢泊肟酯對(duì)照品適量，加甲醇適量溶解并用溶出介質(zhì)定量稀釋制成每1m l 中約含頭孢泊肟11μg 的溶液，同法測(cè)定。計(jì)算每片的溶出量。限度為標(biāo)示量的70%，應(yīng)符合規(guī)定。

3 結(jié)果與討論

按照處方13制備3批頭孢泊肟酯片，鋁塑包裝后進(jìn)行加速試驗(yàn)。溫度(30±2℃)，濕度(75%±5%)。結(jié)果：三批自制供試品及參比制劑12個(gè)月后，各項(xiàng)考察指標(biāo)有所變化，但均在限度范圍內(nèi)，符合要求。

4 結(jié)語(yǔ)

頭孢泊肟酯片重點(diǎn)關(guān)注指標(biāo)為藥物溶出度和有關(guān)物質(zhì)含量的變化，對(duì)藥物溶出釋放，崩解劑羥丙基纖維素鈉和羧甲基淀粉鈉聯(lián)合使用達(dá)到了較理想的效果。通過(guò)影響因素試驗(yàn)考察，片劑的穩(wěn)定性受外部溫度、濕度的影響較大，應(yīng)嚴(yán)控儲(chǔ)藏條件。該處方的頭孢泊肟酯片有較好的溶出度和穩(wěn)定性，可進(jìn)一步研究開(kāi)發(fā)，進(jìn)行臨床試用。