注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉與輸液配伍穩定性研究

馬亞松李敏賈玉捷孫燕楊宏碩(華北制藥河北華民藥業有限責任公司，河北石家莊050000)

0 引言

頭孢哌酮為第三代頭孢菌素類抗生素，能夠抑制細菌細胞壁合成而起到殺菌作用，他唑巴坦對β—內酰胺酶有抑制作用，二者發揮協同抗菌作用。適用于上呼吸道、下呼吸道、泌尿系統等中、重度感染。在用于治療由對頭孢哌酮單藥敏感菌與對頭孢哌酮單藥耐藥、對本品敏感的產β-內酰胺酶菌引起的混合感染時，不需要加用其它抗生素。

1 儀器和試藥

1.1 儀器

高效液相色譜儀(HP1100)；METTLER 電子天平(AB104)；酸度計(上海精密科學儀器公司PHS-3C)；澄明度檢測儀(天津大學YB-2)。

1.2 藥品和試劑

注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉(4:1)2.0g(自制，批號EV7 130101)；頭孢哌酮對照品(中國藥品生物制品檢定所以下簡稱中檢所，批號130420-200304)；他唑巴坦對照品(中檢所，批號130511-200402)頭孢哌酮雜質C(中檢所，批號130617-201001)；頭孢哌酮S異構體(中檢所，批號130412-200902)；7-氨基頭孢烷酸(中檢所，批號130538-200902)；他唑巴坦復合物A(GOK022，批號：1643394)。

2 方法和結果

2.1 實驗方法

色譜條件與系統適用性：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑：以甲醇0.0025mol/L四丁基氫氧化銨溶液(34:66，用磷酸調節pH值至4.0)為流動相；柱溫40℃；檢測波長220nm。取頭孢哌酮對照品、他唑巴坦對照品、頭孢哌酮雜質A 及頭他哌酮S異構體適量(先以乙腈溶解)，再加流動相稀釋成每1m L中各約含0.1mg 的混合溶液，取10μl 注入液相色譜儀，按頭孢哌酮雜質A、他唑巴坦、頭孢哌酮和頭孢哌酮S異構體的順序出峰，理論板數按他唑巴坦峰計算應不低于3500，各峰間的分離度均應符合規定。

含量測定：取約60mg 樣品，精密稱定，置100m L 量瓶中，用流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取10μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；取頭孢哌酮對照品與他唑巴坦對照品適量，精密稱定，加流動相溶解并定量稀釋制成每1m L 中含頭孢哌酮0.5mg 和他唑巴坦0.12mg 的溶液，同法測定，按外標法以峰面積計算出供試品中C25H27N9O8S2和C10H12N4O5S的含量。

有關物質測定：取本品，精密稱定，加流動相制成每1mL 中約含頭孢哌酮0.5mg 與他唑巴坦0.125mg的溶液，作為供試品溶液(配制后立即測定)；精密量取1m L，置100m L 量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液；另精密稱取頭孢哌酮雜質A 和頭孢哌酮雜質C 對照品適量，加流動相溶解并定量稀釋制成每1m L 中分別約含10μg 的頭孢哌酮雜質A 和5μg 的頭孢哌酮雜質C的混合溶液，作為雜質對照品溶液(出峰順序依次為頭孢哌酮雜質A 和頭孢哌酮雜質C)。照含量測定項下的色譜條件，取對照溶液20μl注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為頭孢哌酮滿量程的15%～20%；再精密量取供試品溶液、雜質對照品溶液和對照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至頭孢哌酮峰保留時間的2.5倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰，扣除流動相峰，含頭孢哌酮雜質A 和頭孢哌酮雜質C按外標法以峰面積計算，分別不得過2.0%和1.0%，其他單個雜質峰面積不得大于對照溶液兩個主峰面積和的1.5倍(1.5%)，其他各雜質峰面積的和不得大于對照溶液兩個主峰面積和的2倍(2.0%)，供試品溶液色譜圖中任何小于對照溶液兩個主峰面積和0.05倍的峰可忽略不計。

2.2 試驗結果

取本品8瓶，其中4瓶每瓶用5%葡萄糖溶液250m l 溶解，另4瓶每瓶用0.9%氯化鈉注射液250m l 溶解，每種溶劑的第一瓶都是在溶解后，立刻搖勻，精密量取2m l，置25m l 量瓶中，加流動相溶解稀釋至刻度，經0.45μm 微孔濾膜濾過，按有關物質色譜項進樣分析，第二、第三和第四瓶在溶解后室溫放置0.5h、1.0h 和1.5h 后，按第一瓶的方法測定，試驗結果見表1。

表1供試品在不同溶液中的有關物質考察結果

取本品8瓶，除去標簽，外壁用乙醇擦凈，置干燥器干燥1～2h，除去鋁蓋，編號，內容物用葡萄糖溶液或氯化鈉溶液轉移至250m L 量瓶中，分別再用同種溶劑溶解并稀釋至刻度，再精密量取7m L，至25m L 量瓶中，用相應溶劑稀釋至刻度，經0.45um 微孔濾膜過濾后進樣分析，第二、第三和第四瓶在溶解后室溫放0.5h、1.0h 和1.5h 后，按第一瓶的方法測定，計算含量及RSD，結果見表2。

表2供試品在不同溶液中的含量考察結果

取本品20瓶，每5瓶為一份，每瓶分別用上述溶液4m L溶解，合并同種溶劑的溶解液，約每隔0.5h 測定1次pH 值，連續測定4次，樣品溶液pH值變化情況見表3。

表3供試品在不同溶液中的pH考察結果

取本品40瓶，每20瓶為1份，每瓶分別用上述兩種溶液25m L 溶解，合并同種溶劑溶解液，約每隔0.5h 照光阻法測定1次不溶性微粒，連續測定5次，樣品溶液不溶性微粒變化情況見表4。

表4供試品在不同溶液中的不溶性微?？疾旖Y果

3 結果討論

(1)本品在葡萄糖注射液和氯化鈉注射液中的穩定性一致，檢出的雜質總量接近，在1.5h 內較穩定。

(2)本品在兩種注射液中溶解后的含量基本一致，且在1.5h 內不隨放置時間的增加而變化。

(3)本品在兩種注射液中pH 值有差異，且隨放置時間的延長有下降趨勢。

(4)本品不溶性微粒數目在兩種溶液中有差異，且隨著放置時間的延長在葡葡糖注射液中的微粒個數有明顯變化，而氯化鈉溶液中所測得的微粒數基本穩定。

4 結論

本品用氯化鈉注射液和葡萄糖注射液配制用于臨床差異不大，但在上述溶液中放置的時間越長，產生的雜質和pH值有明顯的變化，因此在上市產品說明書中強調了滴注時間應為30～60min，這也是為了保證注射本品時的安全性。