貝伐珠單抗聯合替莫唑胺治療惡性復發腦膠質瘤的療效

李化龍 強 銘 黃小琴 蔡樹華 楊啟雯

顱內原發惡性腫瘤多數為惡性膠質瘤，呈浸潤性生長，與周圍正常組織分界不清，細胞分裂更新速度快，手術完全切除困難，術后即使給予輔助治療(同步放化療后輔助替莫唑胺化療)，仍具有復發率高、預后差、影響生活質量等缺點。首次診斷時使用的放化療方案在腫瘤復發后再次使用療效差，腫瘤不易控制。有研究[1]報道，對于復發腦惡性膠質瘤患者，在常規化療基礎上同時給予抗血管生成藥效果較滿意，疾病控制率較單純化療提高約12%。本研究對復發膠質瘤患者采用貝伐珠單抗聯合替莫唑胺進行治療，也獲得了較滿意效果，具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇中國人民解放軍聯勤保障部隊第901醫院腫瘤五科2014 年2 月至2018 年2月收治的復發性腦惡性膠質瘤患者62例，納入標準：①患者經手術病理證實為高級別惡性膠質瘤(Ⅲ、Ⅳ級)；②影像學檢查提示腫瘤復發，腫瘤在影像學上可被測量；③術后按中國中樞神經系統膠質瘤診斷與治療指南[2]標準治療(術后替莫唑胺同步放療聯合替莫唑胺輔助化療6個周期)；④患者年齡18～70 歲；⑤Karnofsky評分[3]1349≥70分；⑥無化療禁忌證，治療意愿積極。排除標準：①因其他疾病使用貝伐單抗；②心、肺、腎功能嚴重不全者；③不能配合治療或正在參與其他臨床試驗者；④凝血功能異常，嚴重血栓，因其他疾病近來使用抗凝藥物治療者。按信封法分為觀察組和對照組，各31例。觀察組男性19例，女性12例；間變性細胞瘤14例，膠質母細胞瘤17例；年齡18～70 歲，平均(47.50±8.02)歲。對照組男性18例，女性13例；間變性細胞瘤16例，膠質母細胞瘤15例，年齡19～69歲，平均(46.10±8.95)歲。兩組患者性別、病理診斷、年齡比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，經院倫理委員會同意并通過。

1.2 治療方法 兩組患者均空腹口服替莫唑胺膠囊(劑量密集方案)(江蘇天士力股份有限公司，國藥準字H20110153，每粒50 mg)100～120 mg/m2，連續治療7 d后間隔1周，繼續用藥7 d，間隔1周后為1個療程。患者后續的化療中，若骨髓抑制，中性粒細胞計數>1.5×109/L，替莫唑胺劑量可減少80 mg/m2。觀察組同時使用貝伐珠單抗注射液(羅氏制藥公司，國藥準字S20100023，每支100 mg)5 mg/m2加0.9%氯化鈉溶液100～250 mL 稀釋，靜脈滴注，2周1次，滴注時間≥90 min，若無不良反應，滴注時間可降至60 min。兩組患者分別在化療2個療程后評價療效1次(頭顱增強磁共振及不良反應)，若發生疾病進展，不再繼續化療，穩定或緩解者繼續原方案化療2個療程后評價療效，共4個療程。

1.3 觀察指標 ①采用實體瘤的療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumors RECIST)[4]：完全緩解(complete remission CR)，病灶完全消失且維持4周以上；部分緩解(partial remission PR)，病灶縮小至少30%，至少維持4 周，且不出現新病灶；疾病穩定(stable disease SD)，介于部分緩解和疾病進展之間；疾病進展(progressive disease PD)，病灶兩徑乘積增加超過20%，或出現新病灶。疾病控制率(disease control rate,DCR)=(CR+PR+SD)/總例數×100%。②不良反應：參照CTC 3.0版[3]1353-1360(common terminology for adverse events V3.0)分5度：0、1、2、3、4。③觀察兩組無進展生存時間：腫瘤疾病患者從接受治療開始，到疾病進展或任何原因的死亡之間的時間；6月無進展生存率是在治療至6個月時患者的無進展生存率(6-month progression-free-survival,6m-PFS)。

1.4 統計學方法 采用SPSS 20.0軟件進行統計處理，計數資料用頻數和率表示，率的比較采用單項有序秩和檢驗，無進展生存時間采用KapLan-Meier 法進行比較，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療療效比較 觀察組疾病控制率優于對照組(83.9%比48.3%)，差異有統計學意義(Z=-2.754，P=0.006)。見表1。

表1 兩組患者治療療效比較[例 %]

注：CR為完全緩解，PR為部分緩解，SD為疾病穩定，PD為疾病進展

2.2 兩組患者不良反應比較 兩組患者的主要不良反應為胃腸道反應、骨髓抑制、高血壓、蛋白尿等，其中多數為1～2度不良反應，3度不良反應少；觀察組高血壓和蛋白尿發生率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，經對癥處理后，高血壓控制在正常范圍，蛋白尿未影響治療，兩組其余不良反應差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者不良反應情況比較(例)

2.3 兩組患者無進展生存情況比較 對照組中位無進展生存時間為16.5周，6m-PFS為20.4%，觀察組中位無進展生存時間為21.5周，6m-PFS為42.9%，兩組6m-PFS差異有統計學意義(χ2=4.724，P=0.030)。見圖1。

圖1 兩組患者無進展生存曲線比較

3 討論

惡性腦膠質瘤是臨床常見的顱腦腫瘤，占顱腦腫瘤的60%左右，也是易復發、病死率較高的實體瘤之一。首次確診高級別惡性膠質瘤術后接受標準的替莫唑胺同步放療和替莫唑胺輔助化療(STUPP方案)，其5年生存率約10%。有學者[5]報道，惡性腦膠質瘤在腫瘤完全切除后，術后按期行同步放化療及輔助化療，近期局部控制率好，患者生活質量改善，但仍不能阻止其復發。因其浸潤性生長的特點，即使肉眼下完整切除，周圍正常組織中可有亞臨床病灶存在。惡性腦膠質瘤復發后的再次手術的1、3、5年生存率分別是77.7%、11.1%和3.7%[6]。在臨床中，大多數復發腫瘤，再次手術預后較差[7]。

替莫唑胺是一種咪唑并四嗪類具有抗腫瘤活性的烷化劑，口服給藥，易通過血腦屏障，具有吸收迅速、生物利用度高等優勢。貝伐珠單抗是一種重組人源化抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的單克隆抗體，其機制阻斷血管內皮細胞生長因子受體介導的下游信號傳導通路[8]。研究[9]已證實，腦膠質瘤細胞能分泌VEGF，特別是在Ⅲ、Ⅳ級惡性膠質瘤中VEGF可達90%以上，高于正常腦組織，表達豐富的VEGF惡性腦膠質瘤組織與患者預后呈負相關，此也是抗血管藥物治療高級別腦膠質瘤的理論基礎。本研究通過對未再次手術的復發惡性腦膠質瘤患者給予“替莫唑胺密集方案+貝伐單抗”聯合治療，疾病控制率達83.9%、無進展生存時間達21.8周，均優于對照組，與相關報道[10-11]基本一致。貝伐單抗的主要不良反應：①高血壓、充血性心力衰竭；高血壓多發生在使用抗血管藥物2個周期后[12]，多數患者為1～2級高血壓[13]；②可見腎病綜合征，表現為蛋白尿；③可見胃腸道穿孔；④部分患者可表現為出血，以鼻出血常見，致命性肺出血少見。

綜上，對復發惡性腦膠質瘤患者，采用替莫唑胺聯合貝伐珠單抗，近期療效好，患者無進展生存時間長，遠期療效尚需大宗病例研究證實。