SGLT-2抑制劑聯(lián)合常規(guī)降糖治療對(duì)2型糖尿病患者血管內(nèi)皮功能的影響

史曉荻 魏志杰

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是常見內(nèi)分泌疾病，其中2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是由遺傳、環(huán)境及年齡等因素共同作用導(dǎo)致胰島素抵抗(insulin resistance，IR)或分泌不足而引起的糖脂代謝障礙，隨病情進(jìn)展可發(fā)生多器官系統(tǒng)的急慢性并發(fā)癥，威脅患者生命安全。其中血管病變是其它并發(fā)癥發(fā)病基礎(chǔ)，而內(nèi)皮細(xì)胞損傷是血管病變?cè)缙诘闹饕憩F(xiàn)，被視為動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)和心血管事件始動(dòng)因子。因此，DM患者控制血糖同時(shí)還需積極保護(hù)和改善血管內(nèi)皮功能[1-4]。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-glucose linked transporter-2，SGLT-2)抑制劑是以腎小管SGLT-2為靶點(diǎn)的治療藥物，其降糖效果及安全性已獲得大量研究證實(shí)[5]。本研究就SGLT-2抑制劑聯(lián)合常規(guī)降糖治療對(duì)T2DM者血管內(nèi)皮功能的影響進(jìn)行分析，為推廣其臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年10月至2018年10月駐馬店市中心醫(yī)院T2DM患者194例，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，采用隨機(jī)數(shù)字表法均分為觀察組和對(duì)照組，各97例。觀察組男性52例、女性45例，年齡29～78歲，平均(53.82±10.26)歲，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)17.6～34.8 kg/m2，平均(25.19±3.92)kg/m2；對(duì)照組男性54例、女性43例，年齡26～79歲，平均(55.03±10.56)歲，BMI 17.4～35.2 kg/m2，平均(25.12±3.49)kg/m2。兩組患者基本資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)，空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)>7.0 mmol/L且糖化血紅蛋白A1c(glycohemoglobin A1c，HbA1c)<9.0%[6]；②年齡18～80歲；③患者及家屬知曉本研究并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴甲狀腺功能障礙或其他內(nèi)分泌疾病；②伴嚴(yán)重器官功能不全；③伴嚴(yán)重感染、貧血或腫瘤；④妊娠期、哺乳期或備孕期女性；⑤合并DM急性并發(fā)癥。退出標(biāo)準(zhǔn)：①因過敏反應(yīng)、藥物毒副作用或其它原因所致無法耐受者；②依從性差，不按醫(yī)囑用藥或加用本研究之外的藥物者；③中途失訪者。

1.2 研究方法 兩組患者均給予二甲雙胍(常州制藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H20054786，0.25 g)口服治療，初始劑量每次0.25 g，每天2～3次，根據(jù)療效可逐漸增加劑量至1～1.5 g/d，最高不超過2 g/d，血糖控制不理想者加用甘精胰島素(珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S20173001，3 mL∶300 U)皮下注射0.2 U/(kg·d)，每天1次于睡前注射。觀察組在此基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈(阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20170119，5 mg)每天早晨口服5 mg。兩組患者治療期間進(jìn)行飲食管理及合理運(yùn)動(dòng)，同時(shí)監(jiān)測(cè)血糖水平并密切觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況，療程均為12周。

1.3 觀察指標(biāo) ①血糖指標(biāo)：分別于兩組患者治療前后采用德國BIOSEN血糖分析儀檢測(cè)FBG和餐后2 h血糖(2 hour postprandial blood glucose，2 h PBG)水平，采用HA-8180全自動(dòng)HbA1c分析儀檢測(cè)HbA1c水平。②胰島β細(xì)胞功能：采用瑞士Cobas-6000生化儀檢測(cè)兩組治療前后空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)Ins)水平，計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)及胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(homa islet beta cell function index，HOMA-β)，公式為HOMA-IR=FIns×FBG/22.5，HOMA-β=20×FIns/(FBG-3.5)。③血管內(nèi)皮功能：采用日本Unex公司UNEXEF38G聲波圖像診斷裝置監(jiān)測(cè)兩組患者治療前后血流介導(dǎo)的內(nèi)皮舒張功能(flow-mediated dilation，F(xiàn)MD)，采用北京鑫悅琦科貿(mào)有限責(zé)任公司VBP-9動(dòng)脈硬化測(cè)定儀檢測(cè)兩側(cè)踝肱指數(shù)(ankle brachial index，ABI)及臂踝脈搏傳播速度(brachial ankle pulse wave ve-locity，ba-PWV)，取兩側(cè)平均值。同時(shí)采集兩組干預(yù)前后外周靜脈血5 mL，于4℃條件下以3 000 r/min離心10 min，取上清-70℃保存?zhèn)溆茫捎妹嘎?lián)免疫吸附法檢測(cè)血清內(nèi)皮素(endothelin，ET)水平，采用還原比色分析法檢測(cè)血清一氧化氮(nitric oxide，NO)水平，試劑盒均購自美國TPI Ine公司。④安全性評(píng)價(jià)：治療期間每月復(fù)查肝腎功能，隨訪低血糖、感染及胃腸不適等藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血糖指標(biāo)變化 兩組患者均全部完成治療和隨訪。治療后兩組患者FBG、2h PBG及HbA1c水平均降低(P<0.05)，且觀察組FBG和2 h PBG治療前后差值均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后血糖指標(biāo)變化

注：FBG為空腹血糖，2 h PBG為餐后2 h血糖，HbA1c為糖化血紅蛋白

2.2 兩組患者治療前后胰島β細(xì)胞功能變化 治療后，兩組患者空腹胰島素和HOMA-β升高(P<0.05)，HOMA-IR降低(P<0.05)，且觀察組HOMA-IR和HOMA-β治療前后差值均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組患者治療前后血管內(nèi)皮功能變化 治療后，兩組患者FMD升高(P<0.05)，ABI和ba-PWV降低(P<0.05)，且觀察組FMD、ABI和ba-PWV治療前后差值均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表2 兩組患者治療前后胰島β細(xì)胞功能比較

注：HOMA-IR為胰島素抵抗指數(shù)，HOMA-β為胰島β細(xì)胞功能功能指數(shù)

表3 兩組患者治療前后血管內(nèi)皮功能變化

注：FMD為血流介導(dǎo)的內(nèi)皮舒張功能，ABI為踝肱指數(shù)，ba-PWV為臂踝脈搏傳播速度

2.4 兩組患者治療前后血清ET和NO水平比較 治療后，兩組患者血清ET水平降低(P<0.05)，NO水平升高(P<0.05)，且觀察組ET和NO治療前后差值均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后血清ET和NO水平比較

注：ET為內(nèi)皮素，NO為一氧化氮；與同組治療前相比，*P<0.05；與對(duì)照組差值相比，#P<0.05

2.5 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較 觀察組和對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為13.40%和9.28%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較[例(%)]

注：*采用Fisher確切概率法

3 討論

DM是現(xiàn)階段全球性公共衛(wèi)生問題，我國是DM高發(fā)地區(qū)，成人患者數(shù)量超過9 000萬，患病率9.7%～11.6%，對(duì)DM治療和管理形勢(shì)嚴(yán)峻[7]。隨著醫(yī)學(xué)水平發(fā)展，DM并發(fā)癥的預(yù)防和干預(yù)逐漸成為臨床關(guān)注重點(diǎn)，而現(xiàn)有降糖藥物作用靶點(diǎn)多為胰島素，其療效常隨著患者病情進(jìn)展和胰島功能衰竭而明顯下降，對(duì)DM并發(fā)癥的防治效果也較為有限，因此,尋找新的作用靶點(diǎn)和降糖藥物是目前重要研究?jī)?nèi)容[8]。

SGLT-2抑制劑是一種新型降糖藥物，單獨(dú)或聯(lián)合治療T2DM均可獲得明顯效果，系統(tǒng)性臨床試驗(yàn)[9]評(píng)估顯示，SGLT-2抑制劑對(duì)初診患者和正在或曾經(jīng)應(yīng)用降糖藥物或胰島素治療的患者可將HbA1c水平降低0.5%～1.0%，F(xiàn)BG和2h PBG也可明顯降低，顯示出良好療效和安全性。達(dá)格列凈是SGLT-2抑制劑代表藥物，具有高活性和高選擇性，半衰期為11.2～16.6 h，口服后2 h達(dá)最高血藥濃度且藥代學(xué)較為穩(wěn)定[10]。Rosenstock等[11]對(duì)1 186例T2DM患者進(jìn)行觀察顯示，達(dá)格列凈與二甲雙胍聯(lián)合治療對(duì)血糖控制效果優(yōu)于兩藥單獨(dú)應(yīng)用。Sands等[12]研究表明，達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素對(duì)1型和2型糖尿病患者均可獲得滿意療效。本研究結(jié)果顯示,觀察組患者FBG和2 h PBG治療前后差值明顯高于對(duì)照組，表明達(dá)格列凈與二甲雙胍聯(lián)合治療T2DM可獲得更佳療效，這與2種藥物作用靶點(diǎn)和機(jī)制均不同關(guān)系密切，達(dá)格列凈通過抑制近端腎小管Na+-K+-ATP酶對(duì)葡萄糖的再吸收來促進(jìn)葡萄糖經(jīng)腎臟排出，從而達(dá)到降低血糖水平的效果，可有效避免因胰島素敏感性下降導(dǎo)致的降糖作用減退，與二甲雙胍及胰島素聯(lián)合應(yīng)用可提升治療效果[13]。SGLT-2抑制劑降糖作用不依賴于胰島素，可有效減輕胰島β細(xì)胞負(fù)荷，同時(shí)由于機(jī)體血糖水平降低，胰島β細(xì)胞糖毒性也獲得明顯緩解，故SGLT-2抑制劑治療T2DM對(duì)胰島β細(xì)胞具有良好保護(hù)作用[14]。Brunton等[15]報(bào)道顯示，達(dá)格列凈單藥或聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM均可使HOMA-β明顯升高。本研究中，兩組患者治療后空腹胰島素和HOMA-β升高，HOMA-IR降低，且觀察組HOMA-IR和HOMA-β治療前后差值均明顯高于對(duì)照組，表明達(dá)格列凈有利于保護(hù)胰島β細(xì)胞功能，延緩T2DM病情進(jìn)展，可能會(huì)對(duì)提升糖尿病遠(yuǎn)期療效產(chǎn)生積極作用，而兩組患者空腹胰島素水平未見明顯差異則證實(shí)達(dá)格列凈不增加胰島素分泌。

血管內(nèi)皮功能損害是DM各種急慢性并發(fā)癥基礎(chǔ)病變，目前認(rèn)為其發(fā)生機(jī)制包括氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及糖基終末化產(chǎn)物堆積等，與機(jī)體高血糖、血糖波動(dòng)及IR等均有密切聯(lián)系[16]。FMD是血管內(nèi)皮細(xì)胞在藥物或生理等因素刺激下釋放NO而引起的血管舒張，可準(zhǔn)確反應(yīng)血管壁及內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能完整性[17]。FMD異常是血管內(nèi)皮功能損害主要表現(xiàn)，文獻(xiàn)[18]報(bào)道其與血管炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化及心血管疾病患者預(yù)后均有明顯相關(guān)性。本研究中，兩組患者治療后FMD均明顯升高，其原因可能與患者血糖水平降低和胰島β細(xì)胞功能改善有關(guān)，觀察組FMD明顯高于對(duì)照組，提示達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療更有利于改善血管內(nèi)皮功能。同時(shí)本研究中，兩組患者治療后ABI和ba-PWV明顯降低，且觀察組ABI和ba-PWV治療前后差值均明顯高于對(duì)照組，ABI和ba-PWV均為AS預(yù)測(cè)指標(biāo)，其值越大反應(yīng)血管彈性越差，發(fā)生AS和心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)越高[19]。故本研究結(jié)果提示，達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療可促進(jìn)血管內(nèi)皮功能改善并緩解AS病程，對(duì)減少DM并發(fā)癥發(fā)生和改善預(yù)后具有重要意義。但本研究未觀察和討論達(dá)格列凈改善血管內(nèi)皮功能的機(jī)制，推測(cè)可能與患者血糖控制和胰島功能改善效果更好有關(guān)。此外Kanzaki等[20]研究認(rèn)為，SGLT-2抑制劑可促進(jìn)尿糖和尿鈉排泄，改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)并降低血壓，這可能與達(dá)格列凈改善血管內(nèi)皮功能也具有一定關(guān)系，但具體情況尚需后續(xù)研究證實(shí)。

ET和NO均為血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的血管活性物質(zhì)，其中ET具有促進(jìn)血管收縮和血栓形成的作用，其表達(dá)水平升高主要為機(jī)體缺血缺氧所致，同時(shí)還與腎上腺素等細(xì)胞因子刺激關(guān)系密切，可增加血管劇烈收縮并增加心腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。NO對(duì)ET生理效應(yīng)具有特異性拮抗作用，不僅可通過活化鳥苷酸環(huán)化酶而產(chǎn)生血管舒張的效果，同時(shí)還有利于穩(wěn)定溶酶體膜、減輕氧自由基損傷和防止血栓形成[21-22]。本研究中，兩組患者治療后血清ET水平明顯降低，NO水平明顯升高，證實(shí)對(duì)T2DM患者進(jìn)行積極干預(yù)有利于維持血管內(nèi)皮功能穩(wěn)定并降低心腦血管損害發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)改善患者預(yù)后具有重要意義，其中觀察組ET和NO治療前后差值均明顯高于對(duì)照組，其原因可能與SGLT-2抑制劑聯(lián)合治療降糖效果更為顯著，可減少血糖等對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的不良刺激有關(guān)。達(dá)格列凈治療T2DM安全性已獲得研究[23]證實(shí)，本研究中兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況未見明顯差異，主要為輕度低血糖和惡心嘔吐等胃腸功能不適，均未影響患者后續(xù)治療，觀察組泌尿生殖道感染發(fā)生率較高，可能由尿液中葡萄糖含量增加所致，給予抗感染治療后明顯好轉(zhuǎn)，另外觀察組發(fā)生腎小球?yàn)V過率下降1例，可能與致密斑Na+濃度增加和管球平衡調(diào)節(jié)有關(guān)，其遠(yuǎn)期影響仍有待進(jìn)一步觀察。

綜上所述，SGLT-2抑制劑聯(lián)合常規(guī)降糖藥物治療T2DM有利于提升血糖控制效果和改善胰島β細(xì)胞功能，同時(shí)可促進(jìn)血管內(nèi)皮功能改善，對(duì)防止并發(fā)癥發(fā)生具有積極作用，臨床療效和安全性均值得肯定。