多參數半定量超聲評估乳腺癌新輔助化療療效的價值

何丹青 張超學 任 敏 邱文倩 高傳芬

乳腺癌是女性最常見的癌癥類型。美國癌癥協會2016年最新數據[1-2]顯示：在美國大多數種族中，乳腺癌的發病率保持平穩或降低，而亞洲人種的乳腺癌發病率卻以每年1.1% 的速率增長[3]。在乳腺癌確診病例中，每年5%～20%的患者被診斷為局部晚期乳腺癌(locally advanced breast cancer,LABC)。與早期乳腺癌相比，LABC預后較差。目前，治療LABC的方法主要是新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NAC)聯合手術治療[4]。早期準確地評估化療療效及預測病理反應性對于提高乳腺癌患者的生存率、指導臨床對患者執行個性化的精確治療以及改善預后有著重要作用。本研究采用常規灰階、彩色多普勒超聲結合彈性成像技術進行綜合評分的超聲方法評估乳腺癌NAC療效，為臨床治療方案的選擇提供直觀半定量的影像學依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2019年1月在安徽醫科大學第一附屬醫院乳腺外科的35例女性住院患者為研究對象，均行穿刺活檢后病理證實為浸潤性乳腺癌。所有患者均接受包含紫杉類、蒽環類、環磷酰胺藥物化療，14 d為1個療程，患者均接受8～16個療程的化療，且末次化療后2周內施行手術。患者年齡22～68歲，平均(47.11±9.27)歲。

1.2 方法 采用常規超聲(ultrasound，US)檢查及超聲彈性成像(ultrasound elastography, UE)檢查方法，囑患者仰臥位，充分暴露胸部，首先行乳腺常規超聲檢查，詳細記錄乳腺病灶的超聲表現，包括位置、內部回聲、形態、大小、包膜、邊界、后方有無衰減等；記錄病灶上下徑、前后徑、左右徑，調節至合適速度標尺及彩色增益，觀察腫塊血流分布。然后在不施壓的情況下，切換至UE條件，調節UE感興趣區(region of interest, ROI)，使病灶完整顯示于屏幕中央，ROI同時包括病灶周圍正常乳腺組織。當病灶過大不能完全包括時，選取部分病灶與周圍正常乳腺組織。囑患者屏氣，靜置3 s，待圖像穩定后，凍結圖像，同一病灶反復觀察3次及以上，存儲圖像待分析。

1.3 評估標準

1.3.1 超聲資料半定量評估標準 ①二維灰階超聲評分(依據RE-CIST[5]標準)，測量腫瘤的最大徑線，0分為腫瘤消失，1分為最大徑總和減少≥35%，2分為最大長徑總和減少<35%，3分為最大長徑總和增加。②彩色多普勒(color doppler flow imaging,CDFI)評分(依據Adler[6]血流分級)，0分為0級，即腫塊內未發現血流信號；1分為I級，即少量血流信號，可見1～2個點狀或細棒狀血流信號；2分為II級，即中量血流信號，可見3～4個點狀血流或1個較長的血管穿入腫塊內，其長度可接近或超過腫塊半徑；3分為III級，即為大量血流，可見≥5個點狀血流信號或2個較長及以上血流信號。③UE分析使用標準色階，硬度分級以彩色編碼的彩階表示組織彈性應變的大小，藍色代表組織的硬度大于平均硬度，綠色代表組織的硬度小于平均硬度。采用Itoh[7]提出的5分法進行評分，1分為病灶整體或者大部分為均一的綠色；2分為病灶顯示中心為綠色，周邊少量呈藍色；3分為病灶范圍內顯示中央為藍色，綠色和藍色所占比例相近；4分為病灶整體為藍色或內部伴有少許綠色；5分為病灶及周邊組織均呈藍色。④多參數評估：依據灰階超聲、CDFI和彈性評分值的總和，1～2分為完全緩解，3～4分為部分緩解，5～6分為病變穩定，7～11分為病變進展。其中，1～4分評估為NAC有效，5～11分評估為NAC無效。

1.3.2 病理學評估標準 依照MP分級法[8]，根據腫瘤細胞的消退情況對NAC病理反應進行判斷：1 級為總體腫瘤細胞密度較前無明顯變化；2 級為總體腫瘤細胞密度仍較高，細胞密度減少<35%；3 級為腫瘤細胞密度減少35%～90%；4 級為腫瘤細胞密度減少>90%；5 級為腫瘤完全消失，鏡下未見浸潤癌殘留，但可含導管原位癌，為病理完全緩解。其中 1～3 級判定為治療無效，4～5 級判定為治療有效。

1.4 統計學方法 應用SPSS 16.0軟件對數據進行統計分析，計量資料經正態性檢驗后不符合正態分布，采用M(P25,P75)表示，NAC前后超聲參數兩兩比較采用Wilcoxon檢驗，相關性分析采用 Spearman 秩相關分析,超聲結果與病理結果之間比較采用χ2檢驗，以P<0.05 為差異有統計學意義。繪制灰階病灶大小變化評分、彩色多普勒評分、彈性評分及多參數綜合評分的受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve,ROC)，獲得各參數的ROC曲線下最大面積(area under curve,AUC)及95% 可信區間(confidence interval,CI)，并獲得多參數綜合評估NAC療效的靈敏度、特異度。

2 結果

2.1 NAC前后乳腺腫瘤病灶的變化情況 NAC后，乳腺癌患者腫瘤病灶大小較NAC前縮小，CDFI、UE評分降低，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1、圖1～2。

表1 乳腺癌NAC前后超聲參數比較[n=35, M(P25,P75)]

2.2 多參數半定量超聲綜合評估NAC療效的敏感度和特異度分析 多參數綜合評估AUC大于各參數單獨評估AUC，病灶大小變化評估、CDFI評估、UE評估及綜合評估AUC及95%CI分別為0.926(0.871,0.981)、0.889(0.796,0.982)、0.900(0.837,0.963)和0.953(0.923,0.975)。多參數評價NAC療效的敏感度和特異度度分別為88.89%、87.50%。見圖3。

2.3 多參數半定量超聲評價結果與臨床病理學MP分級相關性分析 多參數綜合評價NAC有效27例(77.14%)，無效8例(22.86%)。術后病理結果顯示，NAC有效26例(74.29%)，NAC無效9例(25.71%)。多參數半定量超聲評價結果法與術后病理評價結果進行比較，差異無統計學意義(χ2=0.250，P=0.625)。多參數半定量超聲評價結果與臨床病理學MP分級呈負相關性(r=-0.729，P<0.001)，即當超聲評分越低時，臨床病理學MP評分越高，NAC療效越顯著。見圖4。

圖1 常規灰階及彈性成像超聲

注：A為女性，47歲，右乳腺癌化療前灰階超聲腫塊大小約20 mm×17 mm，UE評分5分；B為該患者化療8個療程后腫塊縮小，大小約15 mm×10 mm，UE評分3分

圖2 常規灰階及彩色多普勒超聲

注：A為女性，45歲，左乳腺癌化療前灰階超聲腫塊大小約31 mm×33 mm，CDFI評分3分；B為該患者化療12個療程后腫塊縮小，大小約12 mm×11 mm，CDFI評分0分

圖3 多參數半定量超聲評估乳腺癌NAC療效ROC

圖4 多參數超聲綜合評分與臨床病理學MP分級相關性

3 討論

NAC是治療LABC的重要方法，大大提高了乳腺癌的生存率[9]。最近的研究[10]強調了早期發現NAC耐藥患者的重要性，早期改變治療方案對化療耐藥的患者挽救治療可以使其5年生存率提高到46%。因此，早期檢測NAC療效的影像學方法是至關重要的[11]。超聲是目前臨床廣泛應用的影像學檢查方法之一。UE作為反映組織硬度的一項新技術，具有無創、簡便及可反復檢查等優勢，已被證明能夠檢測乳腺腫瘤，并能夠區分不同類型的異常[12]。本研究結果顯示，乳腺癌病灶的硬度普遍較周圍組織高，應用UE可更清晰顯示病灶的邊界及形態。結合常規灰階超聲及彩色多普勒超聲血流顯像，可以從病灶大小、形態、內部回聲及血流特征對乳腺癌病灶進行綜合分析。以上對病灶的分析專業性強，可以用于乳腺癌的超聲診斷，但是在評價NAC療效時，由于臨床醫師很難理解超聲術語，存在信息不對稱的情況，可能會影響臨床治療方案的選擇。因此，本研究引入超聲半定量評分系統，根據乳腺癌病灶的超聲特征性變化進行綜合評分，給臨床以更直觀的判斷。

本研究發現，NAC后乳腺癌患者腫瘤病灶大小較NAC前縮小，CDFI、UE評分降低，差異有統計學意義(P<0.05)，表明大部分乳腺癌患者對NAC是敏感的，同時超聲檢查可以用于評價NAC療效。然而，目前臨床醫師主要以病灶大小變化來評估NAC療效，ROC曲線顯示，單純通過測量腫瘤病灶大小變化判斷乳腺癌NAC療效的敏感度較低，不能全面早期評價NAC療效。其可能原因是乳腺癌為血管依賴性病變，大小不能反映病灶的血供情況，影響評估效能。本研究中，1例患者病灶大小有縮小，但其血流評分仍較高，提示腫瘤病灶殘留的可能性較大。然而僅從病灶大小及血流分布變化檢測NAC療效，也有一定的局限性。因NAC后病灶病理組織學可能會發生腫瘤細胞原位癌結構形成、胞漿空泡化、變性壞死，還可能出現間質壞死、水腫、玻璃樣變性、炎細胞浸潤等變化。以上均有可能導致病灶硬度改變，UE評分也會隨之發生改變。常規超聲不能鑒別組織的硬度，因此可能會出現假陰性及假陽性結果，使得常規超聲評估的特異度及靈敏度均較低。本研究利用灰階病灶大小變化評分，CDFI評分結合彈性評分系統評估NAC療效，使超聲診斷效能大大提高。且多參數綜合評分分值與術后病理結果分級呈顯著負相關性，即評分越低，NAC療效越顯著,與金亞等[13]研究結果相同。

綜上所述，采用多參數半定量超聲檢查技術可較準確評估乳腺癌患NAC后病情改善程度，與術后病理結果具有較高的相關性。為臨床治療方案選擇、手術風險預測及預后評估提供重要影像學依據。但多參數半定量評分尚處于研討階段，其應用標準及規范化操作需要不斷地完善改進。本研究評估病例數偏少，后續需擴大樣本量探討多參數超聲評估NAC療效的價值。