手性聯二萘酚骨架衍生的磷酸及其金屬復合物在Diels-Alder反應中的應用

陳彥蕊 白羽佳

摘 ? ? ?要：Diels-Alder反應是有機合成領域中構造復雜大分子結構的經典方法之一，是哌啶類衍生物、天然萜類化合物和藥物中間體合成中的關鍵環節。近年來，關于Diels-Alder反應的研究取得了重大進展，手性催化劑在Diels-Alder反應中的應用也受到了廣泛的關注，尤其是手性聯二萘酚衍生的磷酸及其金屬磷酸鹽催化劑。綜述了國內外關于手性BINOL骨架衍生磷酸催化劑以及金屬復合物催化劑在Diels-Alder反應中的最新研究，系統地闡述了該類催化劑在反應中的優良催化效果，并對今后的研究方向進行了展望。

關 ?鍵 ?詞：手性BINOL骨架磷酸;金屬復合物;Diels-Alder反應

中圖分類號：TQ 032 ? ? ? 文獻標識碼： A ? ? ? 文章編號： 1671-0460（2020）02-0414-04

Abstract： Diels-Alder reaction， a key step to synthesize piperidine derivatives， natural terpenoids and medical intermediates， is one of the typical methods for constructing complex macromolecular structure in the organic synthesis field. As the study on Diels-Alder reaction has made many achievements in recent years， the application of chiral phosphoric acid and phosphate catalysts in the Diels-Alder reactions also received widespread attention. In this paper， the latest studies focused on chiral BINOL-derived phosphoric acid and their metal complexes in Diels-Alder reactions were described， and good catalytic effect of these catalysts in these reactions was discussed. Meanwhile， the future research direction in this field was prospected.

Key words： chiral BINOL-derived phosphoric acid; ?metal complexes; ?Diels-Alder reaction

Diels-Alder反應（D-A反應）是有機化學中構建手性六元環結構最有效的策略之一，可快速獲得環狀和多環狀化合物并產生多個立體中心。1928年Diels-Alder反應被Otto Diels和Kurt Alder發現[1]，并因此于1950年獲得諾貝爾化學獎。D-A反應自發現以來，得到了充分的發展，同時也深得合成化學家們的青睞。由于D-A反應條件溫和，且可獲得高區域選擇性和非對映選擇性的手性化合物，其研究的重點已經轉向了利用D-A反應生成具有光學活性化合物的發展和應用上，利用非對稱的Diels-Alder反應，可以制備出許多天然產物的核心骨架結構，例如，馬錢苷就是由萜烯衍生物中的巴豆酸酯利用D-A反應制備的。

40多年前，人們首次研究非對稱性的Diels- Alder反應，方法是在親二烯體上引入一種可去除的手性助劑[2-4]。隨后，各種手性助劑被開發出來用于催化D-A反應，但手型助劑也存在用量大、產物分離困難等缺陷，為了克服以上缺點，手性催化劑應運而生，并因其低用量、高選擇性而受到廣泛關注。

從初始的Diels-Alder反應可以看出，反應由兩部分組成：其一是提供共軛二烯的化合物—二烯體;而另一部分則是提供不飽和鍵的化合物—親二烯體。根據前沿分子軌道理論[5]，可以認為電子從HOMO軌道流向LUMO軌道，如圖1所示。如果找到合適的催化劑，它對該反應的催化活性較大，就可以有效地降低HOMO和LUMO軌道能級差，從而提高反應速率。同時手性催化劑由于其結構上的差異，可以使反應產物具有不同的手性立體構型。目前，Br?nsted酸和Lewis酸是最常見的手性催化劑。過去的10年，在手性催化領域中， 聯二萘酚（BINOL）磷酸骨架衍生的Br?nsted酸及其金屬磷酸鹽是被研究得最熱門的一類手性催化劑。本文簡要綜述了近年來由BINOL基本骨架衍生的手性磷酸催化劑以及其金屬磷酸鹽催化劑在Diels-Alder反應中的應用和進展。

1 BINOL磷酸骨架衍生的手性Br?nsted酸催化劑

BINOL磷酸催化劑作為Br?nsted酸已經被證明是一種用途廣泛、高效的多功能催化劑，能夠在多種溫和的條件下進行反應。典型的機制是手性催化劑通過質子化降低親電試劑LUMO軌道能量，但手性BINOL磷酸催化體系的確切機制并不是一個如此簡單的激活過程，因為催化劑和反應中使用的多種底物之間可能發生多個位點間的相互作用，目前常見的Diels-Alder反應催化體系大都遵循雙重激活作用機制。

2006年，Akiyama[6]利用2-羥基苯基亞胺和Brassard二烯體進行氮雜Diels-Alder反應，并得到了高選擇性對映體的內酰胺（圖2）。

該反應機理是一個涉及雙重激活作用的催化過程，同時證明苯胺上羥基是實現高選擇性的一個關鍵結構，為催化劑的活化作用提供了一個額外接觸點。反應具有良好的對映選擇性，需要注意的是反應中需要苯甲酸參與來完成成環反應，將底物轉化為環加成終產物。同年，Akiyama[7，8]擴展了相關研究，開發了利用2-羥基苯基亞胺與Danishefshy二烯體以及其他簡單烯醇醚進行逆電子需求的氮雜Diels-Alder反應。由此可見，當亞胺作為二烯體試劑時，該反應為一個典型的氮雜Diels-Alder反應，可以用于合成和改造手性哌啶類藥物，產物可以獲得良好的對映選擇性。

不僅由亞胺組成的大部分底物都可以由手性Br?nsted酸激活，羰基化合物的活化在許多文章中被證明也可以成功激活。其中Terada[9]在2009年發表的研究表明，乙醛酸鹽與二烯體發生了D-A反應并得到二氫吡喃（圖3）。有趣的是，反應過程中產生了一種很少見的外型（exo）過渡態。該類反應運用的范圍非常廣泛，產物具有良好的對映選擇性。研究表明，醛類化合物起到了類似于2-羥基苯基亞胺的雙重活化作用，即醛基上的酸性質子可以與催化劑上Lewis堿性位點相互作用，而醛基上的氧原子可以與催化劑上的酸性質子發生相互作用。

2 ?BINOL金屬磷酸鹽骨架衍生的手性Lewis酸催化劑

過去幾十年中，金屬，尤其是過渡金屬和有機催化劑相結合可以產生獨特的催化性能。手性磷酸催化劑通常利用氫鍵相互作用或者離子配對來激活底物，另一方面，金屬通常可以通過自身與底物之間不同的配位相互作用來提供獨特的反應活性和選擇性，這兩者的結合可能為Diels-Alder反應提供一個強大的催化體系[10]。當手性BINOL磷酸與金屬配位作用時，除了在3-3位上調整取代基對反應有顯著的影響外，磷酸作為與金屬配位的陰離子，依然保留了Lewis堿性位點，而金屬可以表現Lewis酸的特性（圖4）。此外，金屬中心具有的多個配位位點，也為利用手性磷酸鹽控制金屬周圍的手性空間提供了可能。由于BINOL金屬磷酸鹽骨架衍生出來的手性Lewis酸催化劑具有提高反應速率和提高區域選擇性等催化特性，使得產物的立體選擇性得到了很好的控制，因此，它們可作為D-A反應的手性催化劑。首先，所有的反應都具備可被激活的底物，通過它的孤對電子與Lewis酸的金屬發生相互作用。如果親核試劑含有活潑氫，則可能與磷酸發生氫鍵作用。最后，手性選擇性將由催化劑3，3位取代基控制。

Inanaga課題組[11]首次利用手性磷酸鹽進行不對稱轉換，1997年，他們研究了利用磷酸鐿鹽催化醛和Danishefsky二烯體的Diels-Alder反應，其吡喃產物的產率和對映選擇性都很好（圖5）。之后，該課題組又進行了一系列有關于金屬磷酸鹽催化的反應[12-14]。在2013年，Zhu[15]報道了利用手性磷酸鈣鹽催化吲哚啉醛和烯醇醚的Diels-Alder反應，反應收率高，條件溫和，為合成有生物價值的二氫吡喃提供了一種有效的方法，而且這種方法沒有明顯的非對映選擇性和對映選擇性的損失。

Wang和Xu[16]也發表了一種用手性磷酸釔鹽制備烯胺的雜Diels-Alder反應（圖6）。

研究表明，芳胺與金屬Lewis酸結合能有效地充當胺催化劑并激活酮烯胺中間體的形成，利用這一新思路，可以進行環酮和烯酮的三組分逆電子需求的氮雜Diels-Alder反應。這些反應的對映選擇性是通過手性陰離子實現的，通過調節大量芳胺的可用性，從而調節誘導立體選擇性的可能性。

2012年，Luo[17]報道了利用手性磷酸鹽催化劑3，3位上的氟原子遠程調節環戊二烯與不飽和酮酯的Diels-Alder反應來控制立體選擇性的例子。有趣的是，他發現控制立體選擇性的原因不僅僅是立體位阻大小的差異，根據提出的過渡態（圖7），他認為氟原子所在的芳香環參與了環戊二烯的Π-Π鍵相互作用，這使得環戊二烯可以從上方進攻被銦金屬中心束縛的不飽和酮酸酯。

此外，他還指出3，3位上是單個氟原子時產物也可以得到較高的對映選擇性。

Antilla課題組近幾年也探索了利用金屬磷酸鹽催化的一系列反應，并成功地在Diels-Alder反應中進行了新應用。他發表了一種手性磷酸鎂鹽催化不對稱D-A反應，提供了得到六元環螺氧吲哚的有效途徑，這些螺氧吲哚是馬錢科植物鉤吻堿甲的關鍵結構[18]。同時提出了一種可能的過渡態，并研究了分子篩在不對稱D-A反應中的作用（圖8）。

在2014年， 我們又報道一個利用磷酸鈣鹽為催化劑催化α酮酸酯與Danishefsky二烯體的雜Diels-Alder反應來提供靛紅底物[19]。更重要的是，這是首次運用x射線晶體結構分析和拉曼光譜分析對一些重要特征進行表征。

3 ?總結與展望

本文簡要綜述了近年來聯二萘酚（BINOL）衍生的手性磷酸催化劑及其金屬復合物在Diels-Alder反應中的應用和研究進展。我們對反應底物與催化劑的作用機理有了初步的認識，但是文獻報道的應用實例還比較少，對于作用機理的闡明還需要更多實例進行深入探討。文章中以Diels-Alder反應為研究主體進行敘述，后期也可以進一步研究手性磷酸及磷酸鹽催化劑在[3+2]或[4+3]等環加成反應中的應用。同時，也可以改進金屬磷酸鹽催化劑使它在保證催化效果的同時可以更加綠色環保并將其應用其他天然產物骨架的合成中，比如肟醚類化合物[20]。可以預期，在今后的有機合成領域，手性BINOL骨架衍生的磷酸及金屬磷酸鹽必將在環加成反應中脫穎而出，發揮其強大的優勢，展現其應用價值。

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