4,6-二羥基嘧啶的合成及工藝優化

侯奕彤 王婉婷 梁海

摘 ? ? ?要：4，6-二羥基嘧啶是一種重要的醫藥中間體，主要應用于醫藥合成領域。研究了4，6-二羥基嘧啶的制備方法，針對現有的合成工藝產率低、成本高的問題進行優化，以丙二酸二乙酯和甲酰胺為原料，以反應溫度、甲酰胺的用量、乙醇鈉的用量、反應時間為考察因素作單因素實驗，確定最佳的反應條件。優化后的合成工藝條件為：反應溫度80 ℃，反應時間5 h， n（丙二酸二乙酯）： n（甲酰胺）： n（乙醇鈉） =1∶4∶3.5，收率達到88.9%， 產品純度在97%以上。

關 ?鍵 ?詞：4，6-二羥基嘧啶;合成;收率

中圖分類號：TQ 253 ? ? ? 文獻標識碼： A ? ? ? 文章編號： 1671-0460（2020）02-0268-04

Abstract： 4，6-Dihydroxypyrimidine is an important pharmaceutical intermediate， mainly used in the field of pharmaceutical synthesis. In this paper， the preparation method of 4，6-dihydroxypyrimidine was studied. Aiming at the problems of low yield and high cost of the existing synthesis process， the synthesis process was optimized. Using diethyl malonate and formamide as raw materials， taking the reaction temperature， the amount of formamide， the amount of sodium ethoxide， and the reaction time as the factors， single factor experiments were carried out， and the optimal reaction conditions were determined as follows： the reaction temperature 80 ℃， the reaction time 5 h， n（diethyl malonate）∶n（formamide）∶n（sodium ethoxide）= 1∶4∶3.5. Under above conditions， the yield reached 88.9% ，the purity of the product was above 97%.

Key words： 4， 6-dihydroxypyrimidine; Synthesis; yield

嘧啶類化合物是指分子結構由2個氮原子和4個碳原子構成的六元雜環化合物[1]。嘧啶類化合物有著較高的且多樣的生物活性，受到了人們的認可和廣泛關注[2-4]。在農業上，嘧啶類化合物具有除草[5-9]、殺蟲[10，11]、殺菌[12-14]等效果，可以制備除草劑和殺菌劑，如除草定、鼠立死、嘧菌醇等;在醫藥上，嘧啶類化合物表現為藥理學活性，在抗癌癥[15]、抗病毒[16，17]、抗腫瘤方面[18-20]有著很好的作用。除此之外，還可以用來制備磺胺類藥物、抗代謝藥物[18]，例如磺胺嘧啶、磺胺間甲氧嘧啶等[19，20]。其中磺胺間甲氧嘧啶鈉，是新型長效磺胺類藥物，被廣泛應用于牲畜家禽等畜牧產業。

4，6-二羥基嘧啶（簡稱DHP）作為嘧啶類衍生物，在醫藥領域具有廣泛的應用，在醫藥工業中DHP是合成磺胺類藥物莫托辛的重要中間體，尤其對磺胺甲氧嘧啶藥物的合成具有重要作用。4，6-二羥基嘧啶也是維生素B4、抗腫瘤藥及輔助藥類的中間體，因此，4，6-二羥基嘧啶具有潛在的研究意義與價值。

目前，工業化的4，6-二羥基嘧啶的合成路線包括兩種：一、由丙二酰胺與甲酰胺環合而得。研究者采用丙二酰胺和乙醇鈉的乙醇溶液于室溫下混合，再加入甲酸乙酯的方法。丙二酰胺由丙二酸酯和氨的環縮合反應形成，丙二酰胺不能從工業上獲得且在各個步驟中發生損耗，氮源沒有被充分利用[21]。二、由丙二酸酯與甲酰胺環合而得。研究人員采用將丙二酸酯和甲酰胺混合液加入醇鈉的醇溶液反應的方法[22-27]。綜上所述，由于丙二酸二甲酯或者二乙酯的分子量小，原料易得，反應條件溫和，且產物易分離，工業上優先選用丙二酸酯和醇鈉反應，但是實驗結果受到多種工藝條件的影響，如反應時間、物料比等。

本項目對丙二酸二乙酯工業路線進行優化，通過單因素實驗法，探索出最佳的工藝條件。反應方程式為：

1 ?實驗部分

1.1 ?試劑與儀器

丙二酸二乙酯，化學純，天津市光復精細化工研究所;甲酰胺，分析純，天津市大茂化學試劑廠;20%乙醇鈉-乙醇溶液，羅恩試劑。

DF-101S恒溫加熱磁力攪拌器，鞏義市子華儀器有限責任公司;DLSB-40/80低溫冷卻循環泵，鞏義市子華儀器有限責任公司SHZ-DⅢ循環水真空泵，鞏義市子華儀器有限責任公司;DZ-2BCII恒溫真空干燥箱，天津泰斯特儀器有限公司;WQF-510A傅立葉變換紅外光譜儀，北京瑞利分析儀器有限公司。5000 型高效液相色譜儀，美國 Varian公司。

1.2 ?試驗步驟

4，6-二羥基嘧啶的合成：向裝有20%乙醇鈉-乙醇溶液中緩慢滴加甲酰胺和丙二酸二乙酯的混合液，約30 min滴加完畢，控制恒溫油浴溫度為80 ℃，在此溫度下反應4.0 h;減壓蒸餾，蒸醇至干;加入40 mL蒸餾水，攪拌至固體全部溶解，放入冰機中降溫至10 ℃，加濃鹽酸調pH=4.00，有大量淡黃色固體析出，冷卻至室溫，使用沙星漏斗抽濾，烘干產物，計算收率。

2 ?4，6-二羥基嘧啶合成的影響因素

為了探索4，6-二羥基嘧啶的合成條件，采用單因素實驗，對合成工藝進行探討，將初始條件定為：丙二酸二乙酯0.072 mol， 甲酰胺0.216 mol，20%乙醇鈉-乙醇溶液0.26 mol， 滴加溫度40 ℃，反應時間3 h。

2.1 ?滴加溫度對產品收率的影響

當丙二酸二乙酯0.072 mol， 甲酰胺0.216 mol，20%乙醇鈉-乙醇溶液0.26 mol，反應時間3 h時，考察了滴加溫度分別為40、50、60、70、80 ℃時對收率的影響，結果如表1所示。

由表1可知，隨著滴加溫度的增加，收率逐漸增大，在滴加溫度為40 ℃時，收率僅為72.8%，收率太低，這是可能是因為反應過程中放熱，說明反應很容易發生，原料更容易在高溫下進行充分反應，在80 ℃的滴加溫度下，產率達到最高，產率為83.8%，即確定溫度80 ℃為最佳滴加溫度。

2.1.1 ?甲酰胺對產品收率的影響

在上述最佳工藝條件的基礎上，進行第二個因素的確定，進行了甲酰胺的量的最佳條件的確定。當丙二酸二乙酯0.072 mol， 20%乙醇鈉-乙醇溶液0.26 mol，反應時間3 h，滴加溫度80 ℃時，考察了分別為n（甲酰胺）∶n（丙二酸二乙酯）2.5∶1、3∶1、3.5∶1、4∶1、4.5∶1時甲酰胺的加入量對收率的影響見表2。

由表2可知，隨著甲酰胺的量的增加，產率呈現先增大后減小的趨勢，當n（甲酰胺）∶n（丙二酸二乙酯）=4時，達到最大收率，若繼續增大甲酰胺的量，收率反而降低，即確定n（甲酰胺）∶n（丙二酸二乙酯）=4為最佳條件。

2.1.2 ?乙醇鈉對產品收率的影響

在上述最佳工藝條件的基礎上，進行第三個因素的確定。當丙二酸二乙酯0.072 mol， 甲酰胺0.288 mol，反應時間3 h，滴加溫度80 ℃時，考察n（乙醇鈉）∶n（丙二酸二乙酯）=2.5∶1、3∶1、3.5∶1、4∶1、4.5∶1時乙醇鈉的加入量對收率的影響，具體見表3。

乙醇鈉在反應中起催化作用，收率的多少受乙醇鈉的量的影響很大，通過表3可知，產品收率隨著乙醇鈉的增大而迅速增大，直至n（丙二酸二乙酯）∶n（乙醇鈉）=1∶3.5時達到最大，之后收率隨著乙醇鈉量的增加，收率變小，可以確定n（乙醇鈉）∶n（丙二酸二乙酯）=3.5為最佳條件。

2.1.3 ?反應時間對產品收率的影響

在上述最佳工藝條件的基礎上，進行第四個因素的確定。當丙二酸二乙酯0.072 mol， 甲酰胺0.288 mol，20%乙醇鈉-乙醇溶液0.252 mol，滴加溫度80 ℃時，探討了反應時間在1.0、2.0、3.0、4.0、5.0 h時對收率的影響，具體見表4。

由表4可以看出，隨著反應時間的增大，產率逐漸增大，反應時間為1.0時，收率最低，這可能時因為物料沒有充分接觸而沒有反應完全;反應時間5.0 h時，收率達到最大為88.875%，因為考慮到工業化的合理性，沒有繼續增大反應時間，故而確定最佳反應時間為5.0 h。

2.2 ?紅外表征

由圖1可知，在3 419 cm-1處出現寬峰表明存在締合的O-H的伸縮振動吸收峰;在3 066～3 000 cm-1處是芳環上C-H伸縮振動峰;在1 602～1 446 cm-1為C?C骨架吸收峰;在1 675，1 589，1 432 cm-1處是嘧啶的骨架振動吸收峰;指紋區在1 000～960 cm-1和825～775 cm-1的范圍內，也呈現出嘧啶環上的C-H等強度的彎曲振動吸收峰，紅外光譜分析表明，合成的物質為4，6-二羥基嘧啶。

3 ?結論

（1）在20%乙醇鈉-乙醇溶液的催化下，丙二酸二乙酯與甲酰胺反應，合成了4，6-二羥基嘧啶，產物經紅外光譜鑒定，結構正確，產率為88.9%。

（2）在單因素實驗結果中可以看出，滴加溫度和反應時間對收率的影響并不十分顯著，而乙醇鈉的量對于收率的影響最大，其次是甲酰胺的量。得到該合成工藝的最佳條件為：滴加溫度80 ℃，反應時間5 h， n（丙二酸二乙酯）∶n（甲酰胺）∶n（乙醇鈉） =1∶4∶3.5。

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