鐵缺乏的影響因素與預防干預的研究進展

林詠惟(綜述)， 許雅君(審校)

鐵是維持機體正常運轉的重要元素，不僅作為多種酶的組成部分參與各項生理反應，還是合成輸送氧氣的血紅蛋白(hemoglobin，Hb)和肌紅蛋白(myoglobin)不可或缺的成分[1]。機體內約有三分之二的鐵儲存在紅細胞的Hb中，少量存在于肌肉組織的肌紅蛋白和各類代謝反應所需的酶中，余下部分則多以鐵蛋白的形式作為可動員的鐵儲備[2]。當膳食鐵攝入受限，體內貯存鐵不足或耗盡時，即發生鐵缺乏癥。鐵缺乏癥又可依嚴重程度分為三個階段，依次為鐵減少(iron deficiency, ID)、缺鐵性紅細胞生成(iron deficiency erythropoiesis, IDE)及缺鐵性貧血(iron deficiency anemia，IDA)。本研究擬探討鐵缺乏癥的流行情況、診斷鑒別、影響因素和預防干預。

1 流行情況

目前，世界各國的貧血患病率仍居高不下，影響世界人口的30%。2015年WHO統計報告，截至2011年，全球貧血患病率為42.6%。而鐵缺乏是最主要的病因，IDA在所有貧血類型中最為普遍，約占全部貧血病例中的一半，是世界范圍內最常見的營養素缺乏性疾病之一，影響了逾1.2億人口[3-4]。中國因鐵缺乏和IDA構成沉重的疾病負擔[5]。

就外部環境角度而言，發展中國家與地區的鐵缺乏癥及貧血患病率普遍高于發達國家與地區，IDA患病率是發達國家的2.5倍[6]，還是中低收入國家傷殘生命年(years lived with disability, YLDs)的首要成因[3]。在同一國家，鐵缺乏與IDA的患病率也存在顯著的城鄉差異，如中國農村育齡婦女、孕婦及兒童的鐵缺乏和IDA患病率均明顯高于城市的同類人群[7-8]。

同時，人體鐵營養狀態的影響因素紛呈復雜，除外部環境外，還受行為生活方式、基因等多種因素共同作用。因此，視調查人群的不同，鐵缺乏率及貧血患病率也有所不同。如美國的相關調查發現，在收入、教育水平更低以及少數族裔的女性中，IDA的患病率超過普通同齡女性的兩倍[9]。由此可見，經濟水平是影響居民鐵營養狀況的因素之一。

由于人類性別、年齡階段間客觀存在的生理差異，成年男性和絕經女性則更易于從日常膳食中獲取足量的鐵，發生鐵缺乏的風險相對較低，而青春期、育齡女性以及處在生長發育階段的兒童、青少年對IDA更為易感。即使在發達國家如英國和美國，約18%的16～64歲女性[10]、約10%的16～49歲女性鐵缺乏，且美國鐵缺乏女性中的2%～5%患有IDA[9]。而在發展中國家，婦女兒童鐵缺乏與IDA的形勢更為嚴峻：39%的5歲以下幼兒、48%的5～14歲兒童、42%的女性及52%的孕婦患有貧血，且其中半數為IDA[6]。

中國婦女兒童也具有較高的鐵缺乏或IDA患病率，僅IDA就影響了20%～34%的中國育齡婦女，受鐵缺乏癥影響的人口更遠高于此[11]。據2004年的全國調查數據顯示，中國孕婦的IDA患病率為19.1%，顯著高于育齡婦女(15.1%)；而育齡婦女的鐵缺乏癥患病率高達49.5%[7]。同年的中國兒童鐵缺乏調查結果顯示[8]，7月齡幼兒和7歲兒童IDA的患病率分別為40.3%和7.8%，其中農村IDA(12.3%)患病率顯著高于城市(5.6%)。而在各年齡組中，IDA患病率最高的為嬰兒組(20.5%)，呈現隨年齡增長逐漸下降的趨勢。

2 生理影響

依據患者年齡、并發癥及貧血嚴重程度的不同，IDA臨床癥狀包括虛弱、疲勞、呼吸困難、頭痛等[12]。在一般人群中，鐵缺乏或IDA還可因供氧減少及細胞氧化能力下降導致體力活動減少，尤其是工作表現下降，對發展中國家造成了較嚴重的經濟損失[13-14]。更有大量研究證實，鐵缺乏癥及IDA均與認知能力下降有關[15]，老年人貧血與認知功能衰退和癡呆癥發病率存在關聯[16]。

鐵在孕期發揮著重要的作用。由于胎兒胎盤組織發育，孕期血漿容量和Hb數量增長等孕期生理變化及滿足胎兒生長發育需要[17]，整個孕期內，孕婦的凈增長鐵需求可達1 g，在孕中、晚期尤為顯著。因此，建議利用孕婦初次產檢的外周血常規指標或血清鐵蛋白檢測結果，進行妊娠期鐵缺乏及IDA篩查，8～12周復查血常規[18]。從胎兒生長發育的角度，維持良好鐵營養狀態的重要性愈發突顯。首先，需要充足的鐵和Hb濃度以保證母體、胎兒、胎盤三者孕期內增長的供氧需求。其次，鐵是保證胎兒腦部發育良好所必需的元素。嬰幼兒快速的生長發育會消耗大量其在胚胎期積累的先天鐵儲備，如果沒有適時補充含鐵配方奶粉或輔食，則很容易導致鐵缺乏[19]。步入青春期，鐵需求伴隨生長發育速度的加快而增加，鐵缺乏風險再度升高。

孕期鐵缺乏癥，尤其是重度IDA則可能造成更嚴重的不良后果，包括早產、低出生體質量、死產等不良妊娠結局的發生風險增加，亦不利于后代健康，如增加嬰幼兒IDA的發生風險[20]。延續至生長發育階段，兒童鐵缺乏可能進而對神經運動系統、免疫系統、認知學習能力等方面造成的不完全可逆的損害[21]，如對于認知功能的不良影響可持續至補鐵治療10 a后[22]。

3 診斷指標

IDA是鐵缺乏癥的最終階段，診斷IDA需結合反映鐵營養狀況的實驗室指標，如血清鐵蛋白(serum ferritin, SF)、轉鐵蛋白飽和度(transferrin saturation, TS)等。SF是反映體內鐵儲量的特異性的指標，但其水平易受炎癥影響，鑒別慢性病貧血存在一定的困難。可溶性轉鐵蛋白受體(soluble transferrin receptor, sTFR)敏感度和特異度有限，但在鑒別慢性病貧血與IDA方面具有一定的優勢，可與鋅原卟啉(ZEP)一起作為診斷IDA的輔助與補充指標。骨髓鐵染色(stainable bone marrow iron)則一直被認為是IDA的診斷金標準，具有極高的特異度。但骨髓穿刺屬于侵入性檢查，易對受檢者造成較大的不適，且成本較高，所以只在其他方法難以確診的少數情況下使用[12,23-24]。

從臨床角度，兼顧準確度及實用性的IDA鑒別診斷指標及診斷標準，一直是研究者們探討的熱點。已有許多研究開始嘗試將鐵調素這一鐵調控過程中的關鍵激素，作為鑒別診斷與干預治療的目標指標[12]，并希望能夠借由對鐵及其調控代謝相關因素在人體內的作用機制，優化鐵缺乏和IDA從預防、篩查到治療的各個環節。

針對不同人群，IDA的診斷標準有所差異，各國亦會因應自身實際國情，對診斷標準予以適當調整。結合《鐵缺乏癥和缺鐵性貧血診治和預防多學科專家共識》[25]，及中華醫學會兒科學分會[24]與中華醫學會圍產醫學分會[18]分別提出的兒童和孕婦IDA診斷建議，中國IDA診斷標準見表1。

表1 IDA診斷標準

對于已確診的IDA患者，還應盡可能排查相關因素，確定病因，依據其年齡、性別等生理特征及居住地等環境因素，主要考察的病因也各有側重，如胃腸道檢查、婦科檢查、炎癥/腫瘤性疾病相關檢查、TMPRSS6基因測序等[25]。罹患慢性疾病如慢性腎臟疾病、心力衰竭、癌癥等，也與IDA患病風險升高有關[12]。胃腸道感染和炎癥是使個體發生鐵缺乏風險增高的潛在因素，炎癥性腸病、萎縮性胃炎、乳糜瀉等胃腸道疾病可能造成胃酸分泌量減少或胃腸道黏膜萎縮，致使鐵吸收能力下降，繼而發展為鐵缺乏，甚至是IDA。而在熱帶地區，由鞭蟲和蠕蟲感染引發胃腸道出血是鐵缺乏癥和IDA的常見病因。在流行地區，鉤蟲感染構成35%的IDA病例[12,26]。

4 影響因素

鐵營養狀況由環境、行為、基因等多種因素共同作用。就個體層面而言，遺傳因素對個體營養素吸收代謝能力的影響越發清晰，伴隨著全基因組關聯分析的廣泛應用，研究者們發現許多與人體鐵營養狀況相關的單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphisms, SNPs)，分別從不同環節影響著攜帶者的鐵營養狀況。如維持人體鐵穩態平衡的關鍵基因TMPRSS6上的rs855791 SNP與較低的血清鐵與Hb水平構成育齡女性發生鐵缺乏和IDA的危險因素[27-29]。此外，TMPRSS6基因突變還被發現與鐵調素水平異常有關，并由此影響人體鐵穩態平衡[29]。而發生在轉鐵蛋白基因的SNP如TF rs3811647則可能使攜帶者鐵轉運到各身體組織的能力下降，導致更高的IDA風險[30]。

行為生活方式亦對人體鐵營養狀況具有不容忽視的影響。膳食因素是行為生活方式的典型代表，食物又是人體包括鐵元素在內的眾多營養素的最主要來源，膳食結構間的差異最終也會體現為鐵營養狀況的差異，所以，膳食因素能夠對個體的鐵營養狀態產生不容忽視的影響。IDA的患病率也因這些因素的影響，在不同地域、人群中有所差異。

膳食鐵元素以血紅素鐵和非血紅素鐵兩種形式廣泛存在于動物性及植物性食物中[31]。動物性食物如肉類、魚類中，血紅素鐵所占比例較高，最高可達總鐵含量的55%～70%[31]。由于可以通過血紅素特異性轉運蛋白直接穿過細胞膜進入血液循環，血紅素鐵的生物利用度較好，15%～35%可被人體吸收[31-32]。植物性食物如豆類、谷物、水果、蔬菜中的膳食鐵則多是非血紅素鐵[32]，非血紅素鐵進入腸道后，需要先由三價鐵還原為二價鐵才能經腸道被人體吸收，因此吸收率常常不足10%[32-33]。

固有膳食模式以外，個體的飲食習慣也可以對鐵營養狀況產生影響。嬰幼兒和青少年處于快速生長發育的重要階段，同等熱量攝入的條件下，對食物中營養素密度的需求更高。因此，極易因為不科學的膳食結構而引發鐵缺乏。據調查，非母乳喂養、輔食添加不及時、含鐵輔食添加不足以及偏食挑食均與嬰幼兒IDA有關[34-35]。成年人如果是素食者，排除或攝入較少肉類、海鮮等血紅素鐵的主要來源食物，相比膳食結構中均衡包含動物性與植物性食物的雜食者，其體內的鐵儲備明顯較低[36]，因此，素食者尤其是本身具有更高鐵缺乏風險的女性，發生鐵缺乏的風險相應增加。

其他營養素也會對鐵的吸收利用產生抑制或增強的作用。豆類、谷物、咖啡、茶等植物性食物中同時存在植酸、多酚等鐵吸收的抑制因素，阻礙非血紅素鐵在人體內的吸收利用[32,37]。此外，鈣和牛奶、雞蛋中的一些蛋白質也會抑制鐵的吸收。其中，鈣不僅是非血紅素鐵的抑制因素，還能夠抑制血紅素鐵的吸收利用[38-39]。嬰幼兒早期過量攝入牛乳，也是導致幼兒期鐵缺乏的一個重要因素[19]。反之，由于較強的鐵還原能力，抗壞血酸是鐵吸收的增強因素，能夠中和以上各類抑制因素的作用[40]。但是抗壞血酸容易在烹飪、加工以及儲存過程中損失，需要加以注意。非血紅素鐵的吸收還可通過攝入畜肉、禽肉及魚肉，特別是肉類中的肌肉組織得到提升[41]。因此，對于以植物性膳食為主的人群，保障抗壞血酸的攝入，適當增加膳食中的畜禽肉或海鮮，能夠促進鐵的吸收利用，從一定程度上起到預防鐵缺乏的作用。

現實情境下，人們是以餐食的形式同時攝入不同構成的食物及營養素，營養素吸收的增強和抑制因素可能同時存在，產生交互。因此，僅就單一食物或營養素攝入情況，研究其與人類鐵營養狀況關系的研究方式，難以避免混雜因素，具有一定的局限性。在營養流行病學中，以膳食模式為研究單位，或是未來更符合實際生態的研究手段[42]。

5 預防與干預措施

因人群、地域、病程等因素的差異，針對鐵缺乏癥，尤其是IDA的預防干預亦應采取因地制宜的措施，例如在寄生蟲流行的國家與地區，驅蟲即是預防IDA的有效舉措，尤其有利于當地兒童的成長發育。生物強化可借由選育、嫁接、基因工程等科學手段，培育出鐵抑制劑含量較低的植物品種，增加主食中鐵的生物利用度[26]。相信隨著生物強化技術的發展與推廣，以此作為鐵強化食物和孕期補鐵的輔助，將會對改善各國居民，特別是發展中國家居民的平均鐵營養狀況產生積極而重大的意義。

鐵強化與補鐵是適用性更廣的預防方法。食物強化是指在加工食品中人為添加微量營養素，因其通常以國家為單位推行，所以常常能夠在較短時間內改善整個人群特定微量營養素的營養狀況。加碘食鹽即為生活中最常見的食物強化案例之一。營養素補充劑通常是通過藥片、膠囊等形式，供給較大劑量的營養素，便于控制劑量，也是最快落實到已發生營養素缺乏的目標人群或個體的干預手段[43]。

鐵強化是一種實用、可持續并兼具成本效益的長期防治措施，被廣泛應用于人群鐵缺乏和IDA患病率高且經濟資源有限的發展中國家。相較于營養素補充劑，通過食物強化所補充的鐵劑量往往更小，更貼近原有的生理環境，安全性也相對更高[43]。但在實際應用中，鐵強化食物也面臨一定的技術限制。鐵營養強化劑的選擇不僅需要關注該化合物的生物利用度，還需將其可能對食物性狀、口味及總體品質造成的影響納入考慮，最為重要的，是確保其能夠在儲存過程的穩定性。由于那些生物可利用度和可溶性都較高的鐵化合物常常造成食物味道和顏色的改變，或是促使脂肪氧化，因此，更傾向使用生物利用度稍低而對食物口感品質影響較小的鐵化合物作為鐵強化劑[32]。硫酸亞鐵一直都是應用最廣泛的鐵營養強化劑之一[44]。因其價格低廉，干燥的硫酸亞鐵粉末經常被添加在面粉中，硫酸亞鐵強化面粉在發展中國家推廣應用后，當地鐵缺乏患病率有所下降[44-45]。但作為無機鐵，其在使用中仍存在一些局限性，如吸收率易受鐵吸收抑制因素干擾；易氧化，不便儲存；穩定性不足，易與硫化物、多酚等物質發生反應，影響食物的感官品質[46]。其他常用的無機鐵營養強化劑還包括富馬酸亞鐵、電解鐵、蔗糖鐵等[26,47]，其生物利用度普遍低于硫酸亞鐵，以電解鐵為例，其生物利用度僅為硫酸亞鐵的50%～79%[48]。它們對IDA的干預作用也仍存在爭議[46]。

乙二胺四乙酸鐵鈉(sodium iron ethylenediaminetetraacetic acid, NaFeEDTA)則是鐵營養強化劑的另一選擇[26]。相比硫酸亞鐵，NaFeEDTA在植酸含量較高的植物性膳食中，吸收率是硫酸亞鐵的2～3倍。其次，NaFeEDTA是淡黃色粉末，對食物的性狀和口味等感官品質的影響較小，具有更高的穩定性，避免硫酸亞鐵可能引發的腸道刺激。但受限于食品中的鐵營養強化劑的添加劑量及特殊人群的攝入情況等因素，鐵強化食品仍不足以滿足嬰幼兒、孕婦等具有更高鐵需求的特殊人群[26,49]。對于孕婦等IDA高危人群，使用鐵營養補充劑則是更具針對性的預防干預方式，且能夠兼顧成本效益[50]。同時，鐵補充劑在鐵缺乏的預防中，也已展現出一定積極的作用。WHO在其報告中指出，基于現有的Meta分析結果，使用鐵補劑可分別使兒童、孕婦、19～21歲非孕期女性的Hb濃度增加8.0，10.2和8.6 g/L[4]。由此，可避免約42%的兒童貧血、49%非孕期15～49歲女性貧血及50%的15～49歲孕婦貧血。《妊娠期鐵缺乏和缺鐵性貧血診治指南》中提議血清鐵蛋白<30 g/L的孕婦補充60 mg/d元素鐵，已確診者更應以100～200 mg/d的劑量補充元素鐵，并定期復查以評估療效。而在嬰幼兒鐵缺乏及IDA防治方面，在提倡母乳喂養的基礎上，純母乳喂養的早產兒和低出生體質量兒應從2～3周齡開始以1～2 mg/(kg·d)的劑量補充元素鐵，直至1周歲[24]。現有的多項研究數據表明，孕婦服用鐵營養補充劑能夠降低新生兒低出生體質量的發生率；預防性補鐵可使孕期貧血率和鐵缺乏率分別減少70%和57%[51]。而對于兒童，嬰兒初期即開始補鐵的嬰兒，具有更高的心智發育水平和精神運動發育水平[52]。

以治療為目的，鐵營養補充劑如硫酸亞鐵的使用劑量通常為每天3次，每次325 mg即65 mg元素鐵。但另有研究發現，減少硫酸亞鐵劑量至每天2次，每次200 mg，可以減少反胃、胃腸道疼痛等消化道不良反應，而療效相同[12,53]。因此，現行的劑量標準可能仍需進一步調整完善，在確保補鐵效果下，盡可能減少使用者胃腸道不適[26,51]。若患者因種種原因而對口服鐵補充劑不耐受、治療無效或依從性不確定，則可靜脈注射鐵劑如蔗糖鐵，注射劑量計算公式為：

總注射鐵劑量(mg)=體質量(kg)×(Hb目標值-Hb實際值)(g/L)×0.24+儲存鐵量(500 mg)[12,18]

靜脈補鐵經由網狀內皮系統吸收。隨機對照試驗中，相比口服補鐵，靜脈補鐵的優勢主要體現在易于達到Hb目標值且副作用較小[12,54]。

由于膳食因素在人類鐵營養狀態中發揮著不容忽視的作用，因此，應把營養健康知識教育納入鐵缺乏及IDA的預防干預常規流程，尤其對于高危人群，鼓勵其在日常生活中多攝入富含鐵元素的食物及促進鐵吸收的蔬菜、水果，防范于未然。類實驗結果顯示，個體化營養知識教育和高鐵膳食方案并配合定期隨訪，能夠顯著增加孕婦高鐵食物的攝入，進而提高Hb水平[55]。基于個體情況，面向家長和鐵缺乏癥患兒進行個性化教育，內容涵蓋喂養方式指導不良行為糾正等，可提高親子雙方的疾病知曉率、治療依從性，并提升長期療效[56]。