原發性高血壓病患者主動脈根部指數與腎小球濾過率的關系

歐陽歡， 林金秀

隨著全球心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)發病率和死亡率的不斷增高，預防和管理心血管疾病的發生、發展成為近年來研究的熱點。其中，慢性腎臟病(chronic kidney diseases, CKD)是CVD的獨立危險因素，而CVD又是CKD死亡的重要原因，兩者相互形成惡性循環[1]。《中國高血壓防治指南》提出，估測的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)下降和心血管事件發生獨立相關，并明確指出，eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)是影響心血管疾病預后的重要標志[2]。而主動脈根部寬度(aortic root diameter, ARD)是主動脈硬化的一個重要指標，是預測心血管疾病風險的一個獨立因素[3]。本研究回顧性分析2016年5月—2017年1月筆者醫院 296例高血壓病患者ARD與腎小球濾過率的關系，以期早期識別高血壓病患者的心血管疾病風險，為優化高血壓病診療提供新的依據。

1 對象與方法

1.1對象 296例中，男性166例，女性130例，年齡(63.79±12.09)歲(51～76歲)。高血壓病診斷標準參照《中國高血壓防治指南(2010年修訂版)》[2]。排除標準：急性冠狀動脈綜合征、腦卒中急性期(6月內)、心功能Ⅲ級及以上(心功能NYHA分級)、重癥感染、妊娠期婦女、嚴重肝損害、透析治療者、繼發性高血壓病(如腎實質高血壓等)、糖尿病、甲狀腺功能異常、周圍血管疾病、自身免疫性疾病、心肌病、先天性心臟病、感染性心內膜炎、自身瓣膜性病變(如中重度反流、退行性變、狹窄、主動脈瓣二葉畸形或主動脈瓣置換術等)、大動脈炎、主動脈瘤相關遺傳學疾病(如馬方綜合征、多囊腎等)、梅毒。所有患者均自愿參與研究并簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1eGFR 參照美國慢性腎臟病流行病學合作組(Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration，CKD-EPI)提出的標準化公式[4]。

1.2.2ARD測量 常規行二維經胸超聲心動圖檢查，根據2015年ASE委員會建議——關于心腔定量分析的建議(簡稱“指南”)的要求和規范進行操作[5]。取主動脈竇部為ARD測量部位，測量其前壁前緣-后壁前緣，計算主動脈根部指數(aortic root diameter indexed for height，ARD/H)。

1.2.3分組 入選者根據eGFR分為4組(n=74)：eGFR 1組[eGFR>103.57 mL/(min·1.73 m2)]；eGFR 2組[eGFR為92.91～103.57 mL/(min·1.73 m2)]；eGFR 3組[eGFR為80.91～92.90 mL/(min·1.73 m2)]；eGFR 4組[eGFR<80.91 mL/(min·1.73 m2)]。

1.3臨床資料收集 記錄患者的住院號、性別、年齡、身高、體質量、體表面積(body surface area，BSA)[6]、吸煙史、基礎病、心血管疾病史、心血管家族史、血清肌酐(creatinine，Cr)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein，HDL-C)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、空腹血糖(fasting blood-glucose, FBG)、尿酸(uric acid，UA)、左心室質量(left ventricular mass，LVM)、左心室質量指數(left ventricular mass index，LVMI)、臂踝脈搏波傳導速度(brachial-ankle pulse wave velocity，baPWV)+踝臂指數(ankle brachial index，ABI)、外周收縮壓(peripheral systolic blood pressure，PSBP)、外周舒張壓(peripheral diastolic blood pressure，PDBP)、外周脈壓差(peripheral pulse pressure，PP)及心率(heart rate，HR)、中心動脈收縮壓(central aortic systolic blood pressure，CSBP)。

2 結 果

2.1基本信息 eGFR 4組間的體質量、HR、心血管疾病史、心血管家族史、吸煙史、LDL-C、HDL-C、TC、TG、FBG比較，差別無統計學意義(P>0.05)。組間年齡、性別、身高、UA、高血壓病程、外周血壓比較，差別有統計學意義(P<0.05，表1)。

2.2ARD及LVM組間比較 隨著eGFR下降，ARD及ARD/H均有增寬趨勢，其中ARD/H組間差別有統計學意義(P<0.05)。兩兩比較結果顯示，eGFR 1組與eGFR 2，3，4組的組間比較，差別有統計學意義(P<0.05)；其余兩兩比較，差別無統計學意義(P>0.05)。eGFR 1組的LVMI與eGFR 4組比較，差別有統計學意義(P<0.05)，其余兩兩比較，差別均無統計學意義(P>0.05，表2)。

表2 各組受試者主動脈根部寬度、左心室質量比較

ARD/H：主動脈根部寬度/身高；eGFR：估測的腎小球濾過率.與eGFR 1組比較，△：P<0.05.圖1 各受試組間ARD/H比較Fig.1 ARD/H in hypertensive patients with each test group

2.3血管彈性功能、血流動力學參數組間比較 隨著eGFR下降，左右baPWV有升高趨勢，組間差別有統計學意義(P<0.05)。兩兩比較顯示，eGFR 1組與eGFR 3，4組、eGFR 2組與eGFR 3，4組比較，差別有統計學意義(P<0.05)；eGFR 1組與eGFR 2，3，4組比較，差別無統計學意義(P>0.05,表3)。

2.4ARD的協方差分析 為進一步排除非研究因素的影響而導致的eGFR對ARD的影響效應，對ARD相關影響因素進行協方差分析。經年齡、身高、性別、高血壓病病程、PSBP、UA校正后，ARD及ARD/H組間差別均存在統計學意義[ARD：(3.38±0.34)，(3.43±0.34)，(3.43±0.34)，(3.47±0.35)，P<0.05；ARD/H：(2.04±0.20)，(2.10±0.19)，(2.13±0.19)，(2.13±0.20)，P<0.05]。

表3 各組受試者血管彈性功能、中心血流參數的組間比較

2.5ARD的相關因素分析 ARD，ARD/H與eGFR的關系散點圖呈現直線趨勢，考慮可能存在直線相關趨勢，因此進一步行Pearson簡單相關分析驗證。結果顯示，ARD，ARD/H與eGFR呈負相關(r分別為-0.114，-0.188，P<0.05，圖2)。

經Pearson簡單相關分析，ARD與年齡、身高、體質量、LVM、吸煙史呈正相關，與性別、eGFR、HDL-C 呈負相關(表4)。ARD/H與年齡、LVM、LVMI呈正相關，與eGFR呈負相關(表5)。

2.6eGFR的相關因素分析 eGFR與身高、PDBP呈正相關，與年齡、PSBP、PP、左右baPWV、LVMI、UA、高血壓病程呈負相關(表6)。

2.7ARD/H影響因素的多元逐步回歸分析 以ARD/H為因變量，以eGFR、年齡、性別、身高、體質量、吸煙史、PSBP、PDBP、PP、HR、CSBP、左右baPWV、左右ABI、LVMI、LDL-C、HDL-C、TC、TG、心血管病史、心血管家族史做逐步回歸分析，構建解釋ARD影響因素的最優方程，得到ARD的獨立危險因素。結果表明，eGFR是ARD/H的獨立危險因素(表7)。得到回歸方程：ARD/H=2.384-0.003 eGFR。eGFR每下降10 mL/(min·1.73 m2)，ARD/H增寬0.03 cm/m。

A:ARD與eGFR關系散點圖； B：ARD/H與eGFR關系數點圖. ARD：主動脈竇部寬度；ARD/H：主動脈竇部寬度/身高；eGFR：估測的腎小球濾過率.圖2 ARD及ARD/H與eGFR關系散點圖Fig.2 Scattergrams showing the relationships between eGFR，ARD/H and ARD

表4 ARD的相關因素分析

3 討 論

研究表明，主動脈根部擴張是主動脈夾層或破裂的主要危險因素，是預測主動脈瓣膜反流、甚至進展至主動脈夾層的重要依據[7]。Framingham的研究表明，即便未進展為主動脈瘤、主動脈夾層或破裂的早期主動脈根部擴張仍為影響預后的心血管危險因素[3]。心血管健康研究證實，主動脈根部擴張患者心力衰竭、腦卒中、急性心肌梗死、心血管疾病的

表5 ARD/H的相關因素分析

致死率與全因死亡率均有增加[8]。甚至有部分研究認為，高血壓病患者ARD與左心室肥厚、頸動脈粥樣硬化、尿微量白蛋白等作用相似，是高血壓病靶器官損害的一項指標[9-10]。而心血管疾病往往是CKD患者嚴重并發癥及死亡的首要原因。同時，心血管結構和功能異常往往出現在CKD患者早期[1]。

目前國外研究表明，高血壓病患者eGFR與ARD相互作用，共同影響心血管事件的發生，但我國人群研究尚少，且存在爭議[11-14]。本研究選取296例原發性高血壓住院患者，通過二維經胸超聲心動圖測量的ARD(采用ARD及ARD/H)，根據CKD-EPI提出的標準化公式進行eGFR研究分析。因影響ARD的因素在收集臨床資料時難以排除和控制，如已有研究證明，年齡、種族、血壓、身高等對ARD產生影響[15]。有研究認為，ARD在經過身高標準化后，更能反映心血管事件的預后[16]。因此，為了更好反映ARD與腎小球濾過率的相互關系，采用ARD及ARD/H兩種指標進行相關關系比較。結果顯示，隨著eGFR逐漸下降，ARD及ARD/H有增寬趨勢，其中ARD/H組間差別有統計學意義。經多因素校正后，ARD及ARD/H組間差別均有統計學意義。簡單線性相關分析證明，ARD指標(ARD，ARD/H)均與eGFR呈負相關；經多元線性逐步回歸分析結果顯示，eGFR是ARD指標(ARD，ARD/H)的獨立危險因素，證明ARD與小球濾過率密切相關，共同影響疾病預后。造成國內外研究結果不盡相同的原因可能是：(1)人群、ARD的測量方法和技術、估測腎功能的指標不同。準確的主動脈根部寬度測量以及腎功能評估是評價主動脈與腎臟相互關系及對預后產生影響的重要環節。研究發現，在未排除年齡、身高、血壓等影響因素之前，ARD在eGFR組間差別不存在統計學意義(P>0.05)；對非研究因素進行校正后，ARD在eGFR組間差別存在統計學意義(P<0.05)，這與ARD/H結果不同。考慮ARD組間差別可能受非研究因素(如身高、血壓等)影響明顯，而ARD/H組間差別更顯著，更能反映變化趨勢。(2)Mule等[11]的研究強調，中-重度慢性腎功能不全人群中ARD與腎小球濾過率相關性更顯著。但本研究人群多為輕-中度慢性腎功能不全，有待增加重度腎功能不全患者進一步研究分析。

表6 eGFR的相關因素分析

表7 主動脈根部寬度/身高影響因素的多元逐步回歸分析

目前，ARD與eGFR關系的共同機制尚不明確。首先，考慮可能與大動脈彈性功能減退及動脈硬化有關。動脈硬化作為心血管疾病重要的發病機制，慢性腎臟病發生心血管疾病的病理基礎可能包括血管和心臟兩方面改變[17]。baPWV作為客觀、無創性的評價動脈彈性功能的指標，是心血管疾病的獨立危險因素[18]，高血壓病防治指南將PWV作為評價靶器官損害的一項指標[19]。因此，本研究對baPWV與ARD、腎小球濾過率進行相關性研究。本研究結果顯示，左右baPWV在eGFR組間差別存在統計學意義(P<0.05)。隨著eGFR下降，baPWV有升高趨勢，并且eGFR與左右baPWV呈負相關，而ARD、ARD/H與baPWV無直接相關。考慮baPWV在早期主動脈根部擴張作用尚不顯著，且baPWV受年齡、血壓波動、藥物等影響，并不是影響ARD及eGFR的獨立危險因素，其作用有待進一步探討。

研究認為，ARD、eGFR與左心室心肌順應性下降有關[20-21]。動脈彈力纖維斷裂、膠原蛋白增加導致主動脈根部增寬，而腎功能的損害導致代謝功能異常，產生慢性炎癥發應，加快動脈硬化的過程；大動脈彈性功能減退，進一步增加脈壓，血流動力學改變，從而導致左心負荷增高，心肌肥厚，增加耗氧，心臟及血管重塑，增加心血管事件風險[7]。本研究發現，隨著eGFR分組，LVMI有增加的趨勢，組間差別存在統計學意義(P<0.05)，且LVMI與ARD/H及eGFR均存在相關(P<0.05)。但經過ARD、eGFR與各種相關因素的關系分析后，將可能存在交互作用的混雜因素納入主動脈根部的多元線性逐步回歸中，如排除LVMI對其的影響后，ARD與腎小球濾過率仍存在關聯，考慮ARD與LVMI僅存在一部分共同作用機制。最后，ARD與eGFR關系的作用機制可能與交感神經系統、神經內分泌RASS系統等原因相關[22]。

本研究的局限性：(1)選擇心血管內科住院的患者，存在入院偏倚、集合偏倚，多為輕-中度腎功能不全患者，不能代表一般人群的情況。(2)研究屬于橫斷面研究，屬于觀察性研究，無法判斷主動脈根部寬度與腎小球濾過率的因果關系，需進一步行隨機對照試驗以明確作用，觀察心血管疾病終點事件的發生。(3)研究缺少降壓、降脂等藥物對主動脈根部寬度和腎小球濾過率關系的影響，無法預測藥物對結果產生的影響。