幽門螺桿菌感染與非酒精性脂肪肝對2型糖尿病患者糖脂代謝的影響

田利華，薛亞男，涂 強

1.秦皇島軍工醫院綜合內科，河北秦皇島 066000；2.河北港口集團有限公司港口醫院內分泌科，河北秦皇島 066000

幽門螺桿菌(Hp)感染可引起胃炎、消化性潰瘍，消除Hp感染可作為胃癌一級預防措施[1]。有研究表明，Hp感染患者早期可能有胰島素分泌受損，這可能會增加2型糖尿病(T2DM)的風險，且Hp感染可導致胰島素抵抗發生[2]。非酒精性脂肪性肝(NAFLD)是一種復雜的疾病，受遺傳和環境因素的影響。有研究表明，NAFLD患者糖脂代謝指標、空腹胰島素及胰島素抵抗指數較單純肥胖者水平升高[3]。目前文獻尚少見同時存在Hp感染并患有NAFLD和T2DM關系的報道。本文通過對同時存在NAFLD與Hp感染的T2DM人群糖脂代謝指標進行觀察，旨在探討T2DM人群中Hp感染、NAFLD和T2DM的關系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年5月至2018年1月在河北港口集團有限公司港口醫院內分泌科住院的179例T2DM患者作為研究對象，根據是否合并NAFLD及是否有Hp感染分為4組，Ⅰ組：T2DM合并NAFLD及Hp感染，65例；Ⅱ組：T2DM合并NAFLD，41例；Ⅲ組：T2DM合并Hp感染，43例；Ⅳ組：T2DM未合并NAFLD及無Hp感染，30例。本研究得到河北港口集團有限公司港口醫院倫理委員會批準，所有研究對象均知情同意并簽署知情同意書。

1.2納入和排除標準

1.2.1納入標準 (1)根據1999年WHO糖尿病診斷標準確診為T2DM，且患者使用降糖藥物治療(胰島素和/或口服降糖藥物)；(2)未使用任何特殊口服藥物導致脂肪肝，無急性心腦血管等疾病，無尿路感染及近期無使用腎毒性藥物史；(3)無長期使用抗菌藥物、鉍劑和質子泵抑制劑(PPI)等藥物史；(4)無飲酒史或飲酒折合乙醇量<140 克/周(男)，<70 克/周(女)。

1.2.2排除標準 (1)有病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養、肝豆狀核變性、甲狀腺功能減退、自身免疫性肝病等可導致脂肪肝的特定疾病者；(2)有惡性腫瘤病史者；(3)有糖尿病酮癥酸中毒、高糖高滲狀態、急性感染等急性病變者。

1.3方法

1.3.1資料收集及實驗室檢查 對所有研究對象入院當日采集病史，測量血壓[收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)]、身高、體質量和腰圍；在最后一次進食12 h后，次日清晨空腹采集血液和尿液標本，測定空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、三酰甘油(TG)、肌酐(Cr)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、尿酸(UA)、空腹胰島素(Fins)(未使用胰島素者)、空腹C肽，測量尿清蛋白肌酐比(ACR)。

1.3.2非酒精性脂肪性肝病診斷[4](1)肝臟影像學表現符合彌漫性脂肪肝的診斷標準且無其他原因可供解釋。(2)影像學診斷：具備以下3項腹部超聲表現中的2項者可診斷為彌漫性脂肪肝，①肝臟近場回聲彌漫性增強“明亮肝”，回聲強于腎臟；②肝內管道結構顯示不清；③肝臟遠場回聲逐漸衰減。

1.3.3Hp檢測 禁食12 h后采用北京海德潤醫藥集團有限公司生產的13C-尿素呼氣試驗藥盒和北京賽爾福知心科技有限公司SHB-300013C呼氣分析儀檢測Hp，診斷標準為超級準值≥4為陽性，視為Hp感染，<4為陰性。進行13C-尿素呼氣試驗檢測Hp前必須停用PPI至少2周，停用抗菌藥物、鉍劑和某些具有抗菌作用的中藥至少4周。

2 結 果

2.14組患者一般資料及實驗室指標比較 見表1。與Ⅳ組比較，Ⅰ組體質量指數(BMI)、腰圍(男性與女性)、DBP、空腹C肽、AST、TC、TG、LDL-C水平均升高，糖尿病病程較短，Ⅱ組BMI、腰圍(女性)、ALT、AST、TG、空腹C肽水平均升高，糖尿病病程較短，HDL-C(女性)水平降低，Ⅲ組糖尿病病程較短，差異均有統計學意義(P<0.05)。與Ⅰ組比較，Ⅲ組患者BMI、腰圍(男性)、DBP、TG、Fins、空腹C肽、UA水平均降低，HDL-C(女性)水平升高，差異均有統計學意義(P<0.05)；而其他指標4組間比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。

2.2NAFLD及Hp感染的影響因素 分別以NAFLD、Hp感染作為因變量，以年齡、糖尿病病程、空腹C肽、BMI、腰圍、SBP、DBP、ALT、AST、Cr、UA、TG、TC、LDL-C、HDL-C、HbA1c、FPG作為自變量進行二元Logistic向前逐步回歸分析發現，BMI、TC、TG、LDL-C是T2DM患者合并NAFLD的獨立危險因素(OR=1.267、0.342、2.501、5.862，P<0.05)，見表2；TC是T2DM患者合并Hp感染的獨立危險因素，回歸系數(β)=0.383，Wald=6.645，OR=1.467，P=0.039，95%CI=1.962)。

表1 4組患者一般資料及實驗室指標比較

組別nDBP[M(P25～P75),mmHg]FPG(x±s,mmol/L)HbA1c[M(P25～P75),%]未使用胰島素者Fins[M(P25～P75),μIU]空腹C肽[M(P25～P75),ng/mL]AST[M(P25～P75),U/L]ALT[M(P25～P75),U/L]Ⅰ組6580.00(70.00～90.00)#12.66±3.829.40(8.60～11.05)10.35(6.18～15.55)1.95(1.39～2.84)#19.00(15.00～29.00)#21.00(16.00～36.00)Ⅱ組4180.00(70.00～81.00)12.59±9.749.50(8.05～10.90)10.92(8.75～14.10)1.98(1.41～2.96)#17.00(15.00～26.00)#18.00(12.00～29.00)#Ⅲ組4378.00(70.00～80.00)*12.32±4.3110.00(8.30～11.70)8.10(3.80～11.54)*1.38(1.01～2.12)*20.00(17.50～30.50)24.00(18.50～45.50)Ⅳ組3080.00(70.00～82.00)11.15±3.128.65(7.70～9.98)6.49(6.00～10.25)1.63(1.06～2.01)15.50(13.00～19.00)16.00(11.25～21.25)H/F/χ23.3321.1341.1792.7775.2263.3772.796P0.0210.3370.3190.0460.0020.0200.042

組別nTC(x±s,mmol/L)TG[M(P25～P75),mmol/L]LDL-C(x±s,mmol/L)HDL-C[M(P25～P75),mmol/L]男女Ⅰ組654.65±1.12#2.19(1.63～3.76)#2.70±0.93#0.89(0.77～1.03)0.89(0.80～1.03)Ⅱ組414.27±1.151.74(1.15～2.99)#2.41±0.960.84(0.79～1.01)0.86(0.68～1.08)#Ⅲ組434.32±1.011.46(1.02～2.04)*2.50±0.800.98(0.85～1.16)1.13(0.84～1.40)*Ⅳ組303.84±0.871.15(0.92～1.73)2.13±0.611.04(0.83～1.16)0.99(0.85～1.429)H/F/χ24.1847.4543.0800.7293.656P0.007<0.0010.0290.5370.017

續表1 4組患者一般資料及實驗室指標比較

注：與Ⅳ組比較，#P<0.05；與Ⅰ組比較，*P<0.05。

表2 T2DM合并NAFLD的Logistic回歸分析

3 討 論

隨著飲食結構和生活方式的改變，導致肥胖發生率明顯增加，也導致NAFLD發病率明顯增加，在全球范圍內已成為廣泛危害健康的慢性疾病。近年研究證明，NAFLD患者通常代謝紊亂，與中心性肥胖、胰島素抵抗和血脂異常有關，與T2DM緊密伴隨[5]。在中國成人中NAFLD患病率為6%～27%[6]，在T2DM患者中NAFLD患病率為57%～80%[7]。

本研究NAFLD在T2DM人群中發病率為59.2%，Hp感染在T2DM人群中發病率為60.3%，表明NAFLD及Hp感染在T2DM人群中發生率相似，而同時患NAFLD與有Hp感染者65例，其比例為36.3%。在T2DM人群中，同時患有NAFLD與Hp感染者BMI、腰圍等指標升高，表明這類人群更易發生超重或肥胖；TC、TG、LDL-C等脂代謝指標水平升高，出現糖脂代謝紊亂的時間早，表明這類患者糖脂代謝紊亂較嚴重。

二元Logistic回歸分析發現，BMI、TC、TG、LDL-C是T2DM患者合并NAFLD的獨立危險因素(OR=1.267、0.342、2.501、5.862)。BMI是目前評價超重或肥胖的標準之一，超重或肥胖與T2DM、動脈粥樣硬化、NAFLD關系密切，超重或肥胖患者體內脂肪組織中的巨噬細胞和其他免疫細胞增加，這些免疫細胞分泌促炎細胞因子，增加超重或肥胖患者胰島素抵抗風險[8]。有研究發現，在初診的T2DM患者中超重或肥胖可增加T2DM合并NAFLD的風險[9]。過多的脂質沉積，尤其是TG，是NAFLD形成和發展的先決條件；高三酰甘油血癥患者游離脂肪酸增多，使胰島素與胰島素作用受體結合減少，胰島素作用效率降低，導致胰島素抵抗發生，高胰島素血癥和胰島素抵抗又促進肝臟合成TG和極低密度脂蛋白，當肝中合成TG的速度超過了分泌TG入血的速度時，便出現肝中TG堆積，參與形成脂肪肝；T2DM與NAFLD相互影響，NAFLD導致T2DM患者的糖脂代謝紊亂更為嚴重，T2DM加速NAFLD的進展[10]。

最近研究結果表明，Hp感染不僅與消化系統疾病，如慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等相關，還與心腦血管疾病、結締組織疾病、呼吸系統疾病及血液系統疾病等胃腸道以外疾病的發生密切相關。Hp感染會影響腸道菌群[11]，導致胰島素抵抗和糖代謝異常，認為Hp感染與NAFLD、胰島素抵抗和代謝綜合征相關[12]。

1996年芬蘭的研究者首次提到Hp感染與血脂代謝的關系，在冠心病人群中，Hp感染者TG水平明顯高于Hp陰性者，而HDL-C水平則低于Hp陰性者。有研究證明，Hp感染可能會導致血清TG、TC、LDL-C水平升高和HDL-C水平降低[13]。有研究結果發現，隨著Hp感染程度加重，患者血清炎癥因子[白細胞介素-6(IL-6)、IL-8、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)]水平及TC、TG、LDL-C水平逐漸升高[14]。推測Hp感染影響患者體內炎性反應可能通過促使外周血單核細胞及黏膜固有淋巴細胞增生，從而誘導Th分化為Th2型細胞，而在參與黏膜表面的過敏反應和免疫應答時，Th2型細胞可分泌IL-6，導致機體IL-6水平升高；Hp影響患者體內脂代謝可能通過Hp攜帶的脂多糖刺激多種細胞因子產生，其中炎癥因子占大多數，大量炎癥因子釋放可抑制脂蛋白酶降解，分離脂質與組織，造成血液中TC、TG、LDL-C水平升高。本研究結果顯示，TC是T2DM患者合并Hp感染的獨立危險因素(OR=1.467，P<0.05)。

綜上所述，NAFLD與Hp感染均會影響血脂代謝及血糖代謝，加劇T2DM患者糖脂代謝紊亂。因此，有必要進行大量縱向隨訪研究，在T2DM人群中積極控制NAFLD的危險因素、開展Hp普查工作,從而為臨床早期監測、預防和治療T2DM及其相關疾病提供有效措施。