降低地塞米松不良反應(yīng)方法的研究進(jìn)展

王松偉

【摘要】地塞米松是腎上腺皮質(zhì)激素中的一種長效激素，主要有抗炎、抗過敏、抗休克、免疫抑制等作用。長期應(yīng)用會有代謝紊亂、骨質(zhì)疏松、類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征等不良反應(yīng)出現(xiàn)[1-2]，為了克服地塞米松的不良反應(yīng)，增加地塞米松的療效，目前常采用的方法是，對地塞米松的結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造;改變地塞米松的劑型[3]。

【關(guān)鍵詞】地塞米松;不良反應(yīng);結(jié)構(gòu)改造;劑型

【中圖分類號】R917

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【文章編號】2095-6851（2020）02-243-02

地塞米松是臨床中常用的腎上腺糖皮質(zhì)激素，其具有抗炎、抗毒、抗休克、免疫抑制等多種作用。近年來，地塞米松的臨床用使用量逐年增加，同時地塞米松注射劑也成為了搶救垂危病人的急救藥品。但在應(yīng)用時常會產(chǎn)生一些不良反應(yīng)，如：庫欣綜合征、骨質(zhì)疏松、青光眼、白內(nèi)障、糖尿病加重、糖皮質(zhì)激素停藥綜合征等。針對這樣的現(xiàn)象，有研究者對地塞米松的結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，另有研究者則將改變了地塞米松的劑型，以期降低地塞米松的不良反應(yīng)，增加地塞米松的療效。

1?地塞米松結(jié)構(gòu)的改造

1.1?抗腫瘤方面

地塞米松在抗腫瘤方面，有不錯的效果，能夠抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，能夠提高腫瘤治療效果，降低毒副作用，具有增強(qiáng)化療藥物誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用，但臨床大劑量使用時，有大量的不良發(fā)應(yīng)出現(xiàn)，劉暢等[4]對地塞米松的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了改造，將高碘酸和高錳酸鉀對地塞米松進(jìn)行了氧化，得到了地塞米松的衍生物9-氟-16α-甲基-11β，17-二羥基-3-氧-1，4-雄二烯-17β-羧酸。并做了相應(yīng)的體外細(xì)胞實驗，發(fā)現(xiàn)新合成的地塞米松衍生物對K562細(xì)胞具有很好的抑制作用，通過流式細(xì)胞術(shù)實驗發(fā)現(xiàn)，新化合物能阻滯K562細(xì)胞周期從G0/G1向S期移行。

郝坡、王翀等[5]則在此基礎(chǔ)上又更深一步探索了地塞米松衍生物9-氟-16α-甲基-11β，17-二羥基-3-氧-1，4-雄二烯-17β-羧酸的抗腫瘤作用機(jī)制，利用酵母三雜交體技術(shù)，在K562細(xì)胞cDNA文庫中篩選地塞米松衍生物的靶蛋白，最終在活細(xì)胞中篩選到20個與地塞米松衍生物有相互作用的蛋白。

1.2?抗炎方面

俞秀恒等[6]將聚N-（2-羥丙基）甲基丙烯酰胺與地塞米松接合合成了地塞米松的衍生物，通過氟式佐劑皮內(nèi)注射建立佐劑關(guān)節(jié)炎模型評級了新合成化合物的抗炎活性。實驗中建立了健康大鼠為空白組，并將實驗大鼠隨機(jī)分為對照組、試驗組和模型組。其中對照組和實驗組分別給予地塞米松磷酸和新合成化合物，模型組和空白組均給予生理鹽水。實驗最終以踝關(guān)節(jié)直徑和足掌厚度改變值以及踝關(guān)節(jié)組織病理切片HE染色為指標(biāo)考察新合成的化合物在佐劑關(guān)節(jié)炎模型的治療作用。給藥19～25天后，實驗結(jié)果顯示，試驗組與對照組踝關(guān)節(jié)直徑改變值、足掌厚度改變值相比，改變值更小（P<0.05）。踝關(guān)節(jié)HE染色觀察顯示試驗組滑膜增生，軟骨損壞少于對照組和模型組，與空白組相似。所制備的地塞米松衍生物能夠抑制佐劑關(guān)節(jié)炎模型的關(guān)節(jié)炎癥阻止該疾病進(jìn)展，作用比地塞米松磷酸鈉靜脈注射好。

王軼等[7]則合成了RGDV、RGDS、 RGDF與地塞米松的偶聯(lián)物RGDV-地塞米松、RGDS-地塞米松、RGDF-地塞米松。在二甲苯誘導(dǎo)鼠耳腫脹模型中， RGDV-地塞米松、RGDS-地塞米松、RGDF-地塞米松組的鼠耳腫脹度明顯低于地塞米松組。給藥15天后，通過骨密度測試儀和股骨重量考察骨密度可見偶聯(lián)物組骨密度明顯高于地塞米松組。經(jīng)研究結(jié)果表明經(jīng)RGD序列肽修飾的地塞米松，一方面使地塞米松的抗炎活性有所增強(qiáng)，另一方面也使地塞米松骨質(zhì)疏松的不良反應(yīng)有所降低。

2?地塞米松劑型的改造

2.1?地塞米松脂質(zhì)體?醋酸地塞米松滴眼液臨床上主要用于治療類固醇敏感的眼部炎癥，但常引起局部眼睛刺激，眼壓升高、白內(nèi)障等不良反應(yīng)以及滴眼液在病變部位停留時間短，頻繁給藥等缺點。李哲[8]等則制備了地塞米松脂質(zhì)體滴眼液，薄膜分散法的制備方法粒徑最小、包封率最高，故選用了薄膜分散法進(jìn)行制備。經(jīng)家兔滴眼液的眼部刺激性試驗，顯示出在連續(xù)給藥地塞米松脂質(zhì)體滴眼液后，對眼睛無刺激，從而避免了傳統(tǒng)地塞米松滴眼液的不良反應(yīng)。

2.2?地塞米松納米給藥系統(tǒng)

地塞米松在抗炎的同時會引起大量的不良反應(yīng)，侯春彥[9]設(shè)計了炎癥微環(huán)境相應(yīng)的透明質(zhì)酸-地塞米松接枝共聚物，經(jīng)核磁共振氫譜、碳譜驗證了化合物的結(jié)構(gòu)，高效凝膠滲透色譜測定了化合物的分子量。并構(gòu)建了透明質(zhì)酸-地塞米松接枝共聚物負(fù)載雷帕霉素靶向蛋白、小干擾RNA內(nèi)核的納米載藥系統(tǒng)，并做了細(xì)胞轉(zhuǎn)染實驗表明，所合成的目標(biāo)納米載藥系統(tǒng)，顯著增加了細(xì)胞對納米離子的內(nèi)吞，實現(xiàn)了更高的基因轉(zhuǎn)染率，在體外抗炎活性中則顯現(xiàn)出了納米給藥系統(tǒng)作用后促炎性細(xì)胞因子的基因表達(dá)水平，從而表明了合成的地塞米松納米給藥系統(tǒng)實現(xiàn)協(xié)同抗炎作用。

在治療肺部哮喘的過程中，常用吸入的方式給藥，存在吸收差、代謝時間短，毒性大的缺點，為了克服此缺點，陳娜[10]等采用離子凝膠法以殼聚糖為原料，制備了pH敏感型的殼聚糖/地塞米松硫酸鈉納米顆粒，并測定了殼聚糖/地塞米松磷酸鈉納米顆粒載藥量，結(jié)果顯示隨著地塞米松磷酸鈉藥物的增加，納米粒的載藥量也呈現(xiàn)增加，當(dāng)?shù)厝姿闪姿徕c的質(zhì)量濃度為5g/L時，載藥量最高;并進(jìn)行通過傅里葉變換紅外光譜驗證了地塞米松磷酸鈉被包裹在殼聚糖/地塞米松磷酸鈉納米顆粒中;通過透射電鏡冊等，納米顆粒平均粒徑為54.4nm;通過大鼠體內(nèi)實驗，做大鼠肺部組織切片顯示對于大鼠肺部炎癥的抑制效果，殼聚糖/地塞米松磷酸鈉納米顆粒比單純地塞米松磷酸鈉效果要好。

3?結(jié)語

主要原因和小兒機(jī)體免疫力低下、呼吸系統(tǒng)的解剖特點、氣候環(huán)境因素存在著一定的關(guān)系[5]。

本次調(diào)查還總結(jié)出，由于年齡的不同，引起小兒發(fā)生呼吸系統(tǒng)疾病的癥狀也是不同的。針對嬰兒以上的兒童患有肺炎疾病的較多，其他各個年齡段則以支氣管炎疾病較多。針對嬰兒來說患有肺炎癥狀居多，出現(xiàn)這種情況的原因不僅和新生兒呼吸系統(tǒng)解剖特點、季節(jié)因素、身體免疫力因素存著密切的關(guān)系，也可能和胎糞吸入、窒息、生產(chǎn)時感染等因素存著者一定的關(guān)系。

所以應(yīng)主要兒童在成長中應(yīng)從注重身體與心理的協(xié)同發(fā)展，注重保護(hù)兒童的生活環(huán)境，提升兒童的身體免疫力;另外還應(yīng)保持小兒呼吸道衛(wèi)生，注意鏈球菌與雙球菌的感染，每天要開窗通風(fēng)，經(jīng)常對小兒的口腔與鼻翼進(jìn)行護(hù)理，從而更好的預(yù)防細(xì)菌大量繁殖;避免帶領(lǐng)小兒取密集人多的公共場所，由于小兒身體體質(zhì)比較差、免疫力差，非常容易受到感染，因此家人應(yīng)建立較好的衛(wèi)生與生活習(xí)慣，經(jīng)常為小兒更換衣物。從而使小兒更好的預(yù)防呼吸系統(tǒng)疾病。

綜上所述，小兒呼吸道系統(tǒng)疾病主要有急性支氣管炎、肺炎、急性上呼吸道感染等癥狀。針對嬰兒來說主要是以急性上呼吸道感染、肺炎等發(fā)病率最高;學(xué)齡前—學(xué)齡期的兒童急性支氣管炎、上呼吸道感染兩種類型的呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)病率最高。

參考文獻(xiàn)：

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