CDK家族在結(jié)直腸癌中的研究進(jìn)展

嚴(yán)雨姮 趙新瑞

【摘要】大量研究通過(guò)測(cè)定CDK家族與結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，現(xiàn)對(duì)CD1a在腫瘤中的表達(dá)及相關(guān)性研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】CDKs; CRC

【中圖分類號(hào)】R735.3

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】2095-6851（2020）02-228-01

1?CDK1

CDK1在細(xì)胞周期中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。Sung等對(duì)164例原發(fā)性結(jié)腸癌標(biāo)本進(jìn)行CDK1免疫反應(yīng)性分析，證實(shí)CRC中CDK1的核質(zhì)比≥1.5為獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。Gan等提出過(guò)表達(dá)的CDK1可通過(guò)與iASPP蛋白相互作用啟動(dòng)P53介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑，進(jìn)而影響結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖和凋亡[2]。故CDK1是細(xì)胞周期G2-M檢查點(diǎn)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，可作為CRC治療的新的靶點(diǎn)。

2?CDK 2

CDK2又稱為CDKN2或P33，CDK2-cyclin A復(fù)合物可通過(guò)DC6和E2F1的磷酸化促進(jìn)S期終止。Pan等發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌中cyclin A和CDK2陽(yáng)性表達(dá)率明顯升高，其表達(dá)水平與結(jié)直腸癌的分化、浸潤(rùn)深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有相關(guān)性[3]。NU2058和SU9516均是CDK2的選擇性抑制劑，選擇性抑制CDK2的活性，抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖。

3?CDK 4/6

CDK4和CDK6密切相關(guān)，可與cyclin D結(jié)合形成CDK4/6-cyclinD復(fù)合物誘導(dǎo)細(xì)胞周期的G1-S期轉(zhuǎn)換。該復(fù)合物可激活視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白（Rb），使其釋放E2F等與Rb結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子，從而加速細(xì)胞周期進(jìn)程中各基因的表達(dá)。Zhang等證實(shí)CDK4在結(jié)直腸癌中過(guò)表達(dá)，陽(yáng)性率高達(dá)65.0%[4]。Li等人通過(guò)敲除CDK6證實(shí)了CDK6低表達(dá)可明顯減少Rb磷酸化從而抑制CRC細(xì)胞的生長(zhǎng)。同時(shí)，該實(shí)驗(yàn)證實(shí)了CDK4、CDK6和CyclinD1、D2、D3在癌組織中過(guò)表達(dá)[5]，與先前結(jié)論相符。

4?CDK5

CDK5不被細(xì)胞周期蛋白激活且無(wú)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的功能，而是被P35和P39激活而發(fā)揮激酶活性。CDK5最初被認(rèn)為是一種神經(jīng)元特異性激酶，新近研究表明，CDK5參與非神經(jīng)元細(xì)胞的正常生理和病理過(guò)程，在多種癌細(xì)胞中普遍失調(diào)，與癌癥的發(fā)生發(fā)展和預(yù)后密切相關(guān)[6]。Zhuang等人證明CDK5在CRC組織中的表達(dá)明顯升高，并與CRC的不良預(yù)后緊密關(guān)聯(lián)，同時(shí)提出CDK5可通過(guò)影響致癌信號(hào)通路ERK5-AP-1來(lái)調(diào)節(jié)結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖和侵襲能力[7]。

5?CDK8

CDK8是G1期正調(diào)控因子，可通過(guò)與cyclin C，med12， med13作用調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的起始，使細(xì)胞周期通過(guò)G1/S點(diǎn)進(jìn)入S期。研究表明，近60%CRC可見(jiàn)CDK8過(guò)表達(dá)[8]。CDK8過(guò)表達(dá)可以介導(dǎo)Wnt /β-catenin信號(hào)通路激活原癌基因，從而導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。

6?CDK12

CDK12是一種調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后過(guò)程的CDK，可與cyclin K結(jié)合，通過(guò)磷酸化修飾RNA pol II的C末端結(jié)構(gòu)域（CTD）調(diào)節(jié)DNA損傷修復(fù)、mRNA剪接、細(xì)胞生長(zhǎng)和分化過(guò)程。研究表明，CRC等多種癌癥中均可見(jiàn)CDK12基因突變及其產(chǎn)物過(guò)表達(dá)[9]。Dinaciclib（SCH727965）與TZH531均為CDK12抑制劑，可通過(guò)影響CDK12基因抑制腫瘤細(xì)胞增殖。

結(jié)論

CDK家族作為細(xì)胞周期的主要調(diào)控因子，參與多種細(xì)胞過(guò)程，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

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