早期胃癌患者內鏡黏膜下剝離術前后血清胃泌素-17、 糖類抗原-125 及胃蛋白酶原水平的變化和意義

董曲文，陳曉，丁紀元

[1.杭州市五云山療養院（杭州市第一人民醫院集團五云山院區） 醫務科，浙江 杭州 310008；2.杭州市五云山療養院（杭州市第一人民醫院集團五云山院區） 檢驗科，浙江 杭州 310008；3.杭州市腫瘤醫院 中醫綜合腫瘤科，浙江 杭州 310000]

由于現在人們生活習慣的改變，飲食不規律、生活壓力過大等情況普遍存在，胃癌發病人數呈逐年增加趨勢。2015年國家癌癥中心相關數據顯示[1]，胃癌發病人數僅次于肺癌，居所有惡性腫瘤第二位。而隨著診斷胃癌相關技術的不斷提升，早期胃癌檢出率較往年有所上升，而治療方法主要采用內鏡下黏膜切除術（endoscopic mucosal resection，EMR）及內鏡黏膜下剝離術（endoscopic submucosal dissection，ESD）[2]，能取得與傳統開腹手術相當的近遠期療效，避免傳統手術帶來的大范圍創傷。在評估ESD 對早期胃癌患者近遠期療效方面，關于胃泌素-17（Gastrin-17，G-17）、 糖 類 抗 原-125（carbohydrate antigen 125，CA125）及胃蛋白酶原（pepsinogen，PG）水平的相關報道較少。筆者就此展開研究，選取該院68例早期胃癌患者，測定ESD 前后血清G-17、CA125 及PG水平，并與健康體檢者比較，分析手術組與健康組G-17、CA125 及PG 水平的變化及其臨床意義。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月－2018年1月杭州市腫瘤醫院接受ESD 治療的68例早期胃癌患者作為研究對象，其中男35例，女33例；年齡25 ～70歲，平均（35.4±6.2）歲；腫瘤直徑（1.64±0.24）cm。同期選取40例體檢健康者為健康組，其中男22例，女18例；年齡26 ～72歲，平均（36.2±6.5）歲。兩組受試者年齡和性別比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。

納入標準[3]：①均經胃鏡檢查和病理學活檢證實為早期胃癌，無潰瘍糜爛及淋巴結轉移，腫瘤直徑≤30 mm，病灶浸潤深度范圍不超過黏膜下層；②所有患者及家屬知情同意。排除標準：合并嚴重的凝血功能障礙、心肝腎功能不全，其他惡性腫瘤者。

1.2 方法

ESD 具體操作如下：①儀器為日本Olympus 公司提供的CIF Q260J 型胃鏡，具備帶附送水功能；日本Olympus 公司提供的前端軟式透明帽；德國ERBE 的高頻電設備；甘油果糖加適量美蘭為黏膜下注射液，按1 ∶100 000 的比例配腎上腺素；②內鏡引導下確定病變位置，采用靛胭脂染色或內鏡窄帶成像（narrow Band Imaging，NBI）放大觀察并確定病變與正常黏膜的交界；于病變周邊0.5cm 處采用電凝方法標記病變，間隔2.0 ～3.0 mm 為一個標記點；③在標記點附近對病變黏膜注射甘油果糖腎上腺素鹽水混合液，觀察黏膜注射后病變抬舉征，當病變部位基底部明顯隆起，同時高度超過周圍正常黏膜平面0.5 ～0.8cm 時才可繼續進行手術；④采用HOOK 刀或IT 刀沿術中標記點外側緣約0.2 ～0.3cm 切開病變黏膜；⑤更換切開刀后自切開邊緣剝離病變黏膜，剝離過程中注意間斷性注射以維持隆起狀態，同時使尚未切除的病灶隆起，在切除過程中采用氬離子刀進行止血，同時應該要預防遲發性出血和穿孔，可噴灑硫糖鋁膠劑及凝血酶進行創面保護；⑥將剝離后的標本進行送檢。

1.3 病理學檢查

對采集后的標本進行平鋪固定，同時測量大小，采用濃度為10%的福爾馬林（甲醛溶液）進行浸泡固定后送檢。檢查時自患者口側端向肛側段進行寬度為2 mm 的連續切割后采用石蠟油包埋，每條組織切片3 張進行HE 染色。讀片時從口側端開始進行連續讀片，明確病變分化程度、性質、脈管是否浸潤、基底是否暴露病變組織。鏡下檢查所見標本邊緣基底未暴露病變組織，癌變深度未超過黏膜肌層500μm以下，無脈管浸潤，則判定為（R0）。邊緣基底可見癌變組織，浸潤深度超過黏膜肌層500μm 以下，伴有淋巴管或脈管浸潤，則判定為（R1）。若標本邊緣基底面無法判斷是否殘留或發生凝固損傷，則判定 為（Rx）。

1.4 標本采集

術前所有受試者，術后30 及90 d 手術組患者空腹抽取5 ml 外周靜脈血，3 000 r/min，離心15 min 以分離血清，進行血常規檢測。采用電化學發光法檢測受試者血清G-17、CA125 水平，試劑盒購自廈門市波生生物技術有限公司。采用乳膠增強免疫比濁法檢測患者血清PG 水平，儀器為全自動生化分析儀（日立7180），試劑由北京利德曼生化股份有限公司提供。

1.5 隨訪及補充治療

對邊緣暴露的病例進行手術錄像回顧，仔細觀察病灶部位切除范圍，必要時采用ESD 進行補充治療，對脈管浸潤、基底暴露病變組織的患者采取外科手術治療并聯合放療及化療。對患者進行隨訪，時間為術后1、3、6 和12 個月，12 個月后每年進行 隨訪。

1.6 統計學方法

采用SPSS 21.0 統計學軟件進行分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，行t 檢驗，P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 手術組病理檢查結果及臨床特點

68例早期胃癌患者平均腫瘤直徑為（1.64± 0.24）cm，病灶位置：上段胃29例，占42.65%；中段胃19例，占27.94%；下段胃20例，占29.41%。鏡下分型：Ⅰ型11例，占16.18%；Ⅱa型16例，占23.53%；Ⅱb型12例，占17.65%；Ⅱc型8例，占11.76%；Ⅱa+Ⅱc型9例，占13.23%；Ⅱc+Ⅱa型12例，占17.65%。

2.2 兩組手術前血清G-17、CA125 及PG 水平的比較

手術組手術前血清PG Ⅰ水平及胃蛋白酶原比值（PG Ⅰ/PG Ⅱ，PGR）明顯低于健康組，血清PG Ⅱ、G-17 及CA125 水平明顯高于健康組，差異均有統計學意義（P ＜0.05）。見表1。

2.3 早期胃癌患者不同時點血清G-17、CA125 及PG 水平的變化

術后30 和90 d 早期胃癌患者血清PG Ⅰ水平及PGR 水平高于術前，術后90 d 患者PGR 水平高于術后30 d，差異均有統計學意義（P ＜0.05）；術后90 d PG Ⅱ水平低于術前；術后30 和90 d 患者血清G-17、CA125 水平低于術前；術后90 d 患者血清G-17、CA125 水平低于術后30 d，差異均有統計學意義（P ＜0.05）。見表2。

2.4 復發組與未復發組血清G-17、CA125 及PG水平的比較

術后隨訪1年，定期復查CT、胃鏡等，評價早期胃癌患者腫瘤是否轉移復發，經胃鏡及病理結果確認，8例患者復發轉移（復發組），60例患者未復發轉移（未復發組），復發組患者血清PG Ⅰ水平及PGR 值明顯低于未復發組，血清PG Ⅱ、G-17、CA125 水平明顯高于未復發組，差異均有統計學意義（P ＜0.05）。見表3。

表1 兩組患者術前血清G-17、CA125 和PG 水平比較 （±s）Table 1 Comparison of serum G-17, CA125 and PG levels between the two groups （±s）

表1 兩組患者術前血清G-17、CA125 和PG 水平比較 （±s）Table 1 Comparison of serum G-17, CA125 and PG levels between the two groups （±s）

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表2 早期胃癌患者血清G-17、CA125 及PG 水平變化 （±s）Table 2 Changes of serum G-17, CA125 and PG levels in patients with early gastric cancer （±s）

表2 早期胃癌患者血清G-17、CA125 及PG 水平變化 （±s）Table 2 Changes of serum G-17, CA125 and PG levels in patients with early gastric cancer （±s）

注：t1/P1 值為術前和術后30 d 比較的統計值；t2/P2 值為術前和術后90 d 比較的統計值；t3/P3 值術后30 和90 d 比較的統計值

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表3 復發組與未復發組血清G-17、CA 125 及PG 水平比較 （±s）Table 3 Comparison of serum G-17, CA 125 and PG levels between recurrent group and non-recurrent group （±s）

表3 復發組與未復發組血清G-17、CA 125 及PG 水平比較 （±s）Table 3 Comparison of serum G-17, CA 125 and PG levels between recurrent group and non-recurrent group （±s）

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3 討論

早期胃癌是病灶范圍僅局限于黏膜下層或黏膜層且伴或不伴有淋巴結轉移的一種惡性胃部腫瘤[4]，現在早期胃癌診斷率雖有所提高，但我國的早期胃癌檢出率仍在10%左右[5]，多數早期胃癌患者均能得到有效治療，獲得良好預后。PG 是診斷早期胃癌常用指標之一，具有無創、簡便和價格低廉等優點。PG是胃蛋白酶前體，其主要類型包括PG Ⅰ及PG Ⅱ。有研究[6]顯示，PG Ⅰ主要由胃底腺的黏液頸細胞及主細胞分泌，PG Ⅱ由全胃黏膜層腺體分泌，其中包括賁門、幽門、胃底腺及Brunner 腺，在健康人群中PG 僅有少部分（約1%）可通過胃黏膜毛細血管進入機體血液循環[7]，在胃黏膜發生癌變時，導致產生PG 的細胞相關功能受累，引起血清PG 水平發生變化。國外相關研究[8]顯示，PG 及Ⅰ型胃蛋白酶原/胃型胃蛋白酶原比值（PG 蛋白酶原比，PGR）是診斷早期胃癌患者的敏感指標之一。本研究中，手術組手術前PG Ⅰ及PGR 水平均明顯低于健康組，而PG Ⅱ水平明顯高于健康組。KIKUCHI 等[9]研究指出，在早期胃癌患者中，PG Ⅱ水平低于健康人群，此外楊建華等[10]比較了早期胃癌患者與萎縮性胃炎及非萎縮性胃炎患者的PG Ⅰ與PG Ⅱ水平后發現，早期胃癌患者PG Ⅰ及PG Ⅱ水平低于萎縮性胃炎及非萎縮性胃炎患患者。以上結果提示，在早期胃癌患者機體中，由于致癌因子作用下導致胃底腺黏液頸細胞及主細胞的PG 相關基因受損，影響分泌PG Ⅰ及PG Ⅱ的功能，此外PG Ⅱ能夠被胃內多種腺體所分泌。本研究由于受樣本量所限，可能導致PG Ⅱ水平結果有所誤差，此外由于腫瘤細胞引起的胃壁功能破壞也可引起PG Ⅱ進入外周血，故本研究中胃癌患者的PG Ⅱ水平高于健康組。

G-17 和CA125 是近年來篩查早期腫瘤的敏感標志物。有研究[11-12]顯示，G-17 及CA125 可判斷腫瘤惡性程度及患者預后效果。何偉等[13]研究指出，早期胃癌患者血清CA125 及G-17 可出現明顯高水平表達，同時也能夠體現患者腫瘤負荷狀態。G-17 是消化道G 細胞分泌的激素之一。國外研究[14]顯示，G-17 水平升高能夠促進癌細胞增殖及轉移侵襲，在消化道腫瘤的良惡性及預后判斷方面具有重要意義。而CA125是對多種類型腫瘤具有診斷價值的指標之一。本研究顯示，手術組術前血清G-17 及CA125 水平均明顯高于健康組，與文獻[15]報道結果一致。本研究采用ESD治療早期胃癌患者，較于傳統手術方法不僅減小了創傷及出血量，還放大了手術視野，實現對病灶的精準切除。本研究顯示，在ESD 后30 和90 d，早期胃癌患者血清PG Ⅰ水平及PGR 值明顯上升，血清G-17、CA125 明顯下降，差異均有統計學意義（P ＜0.05）。說明在病灶切除后，不僅恢復了患者胃底腺主細胞及黏液頸細胞的功能，使PG Ⅰ分泌水平得到提高，此外降低了G-17 及CA125 水平。術后90 d，早期胃癌患者PG Ⅱ水平明顯低于術前，筆者考慮，術前早期胃癌患者PG Ⅱ水平過高，是癌細胞引起胃壁功能發生一定程度破壞使PG Ⅱ進入外周血引起的，而術后患者胃壁功能恢復，故PG Ⅱ水平明顯低于術前，但術后30 d 內胃壁功能可能尚未完全恢復或存在個體差異，導致本研究中術后30 d 水平與術前比較差異無統計學意義。本研究通過1年的隨訪，根據隨訪結果按照是否復發將手術后早期胃癌患者分為復發組及未復發組，進一步分析發現，復發組患者血清PG Ⅰ水平及PGR明顯低于未復發組，血清PG Ⅱ、G-17 和CA125 水平均明顯高于未復發組，說明隨著患者疾病復發，腫瘤細胞入侵胃底腺黏液頸細胞及主細胞，同時引起胃壁功能產生損害，導致復發患者PG Ⅰ、PGR 及PG Ⅱ水平與未復發患者有差異，同時引起G-17 及CA125腫瘤標志物水平的改變。目前，關于早期胃癌ESD 術后是否復發與血清PG、G-17、CA125 水平有關的報道較少，缺乏足夠文獻加以證實，本文中關于隨訪的結果還有待大樣本、多中心研究進行。綜上所述，血清PG Ⅰ、PGR、G-17 及CA125水平可作為早期胃癌人群的篩查指標，早期胃癌ESD術后血清PG、PGR、G-17 及CA125 水平的數值隨訪可發揮預防和監測胃癌是否復發的作用，且術后血清PG、PGR、G-17 及CA125 水平可間接評價ESD治療早期胃癌的有效性。但由于樣本量所限，關于復發患者上述指標的改變還有待開展更大樣本的多中心研究。