內鏡下乳頭括約肌小切開術聯合球囊擴張術 治療膽總管結石的臨床價值

王慶華，韓瑋，包潔，王炳芳，陸永高

（江蘇大學附屬昆山醫院 1.消化內科；2.普外科，江蘇 昆山 215300）

膽總管結石是指位于膽總管內的結石，多為膽色素結石或以膽色素結石為主的混合物，好發于膽總管下端，輕者可引起上腹不適、膽絞痛，重者可引起急性梗阻性化膿性膽管炎或膽源性胰腺炎[1]。近年來，一種新的膽總管結石治療方法正在興起，即在經內鏡逆行胰膽管造影術（encoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）的基礎上，行內鏡下乳頭括約肌小切開術聯合球囊擴張術（small endoscopic sphincterotomy combined with endoscopic papillary balloon dilation，sEST+EPBD），該方法結合并改良了兩種比較流行的微創方法，即內鏡下乳頭括約肌切開術（endoscopic sphincterotomy，EST）和內鏡下乳頭氣囊擴張術（endoscopic papillary balloon dilation，EPBD）[2]。有研究[3]表明，這種聯合治療的方法能夠減少患者并發癥以及對Oddi 括約肌的損傷。然而這一種新的方法還需更多樣本的驗證。因此，本研究將因膽總管結石入住本院的200例患者作為研究對象，并實施這兩種手術（EST 與sEST + EPBD），分析sEST + EPBD 手術方式對膽總管結石患者的治療效果，并探討可能存在的機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析本科2013年1月－2017年12月因膽總管結石入住的200例患者，并分為單純EST 組和sEST + EPBD 組，每組100例。其中，EST 組男46例，女54例，年齡46 ～70歲，平均（58.20±14.60）歲；sEST + EPBD 組男51例，女49例，年齡46 ～68歲，平均（60.50±13.40）歲。兩組患者性別、年齡、術前血清環氧化酶-2（cycloxygenase-2，Cox-2）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、C 反應蛋白（c-reaction protein，CRP）、淀粉酶和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）比較，差異均無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。見表1。

篩選條件為：①明確診斷有膽總管結石，并不處在急性發作期，白細胞（white blood cell，WBC）水平在4.0 ～9.5×109/L；②CT 或B 超示膽總管內有結石，直徑約在10 mm 以內；③有ERCP 適應證者、心肺功能耐受者、無碘造影劑及其他藥物過敏者；④與患者及家屬溝通后，患者及家屬表示同意，簽署知情同意書，接受相應干預措施；⑤無內鏡治療禁忌證者。

表1 兩組患者術前血清炎癥指標比較 （±s）Table 1 Comparison of serum inflammatory index before surgery between EST group and sEST+EPBD group （±s）

表1 兩組患者術前血清炎癥指標比較 （±s）Table 1 Comparison of serum inflammatory index before surgery between EST group and sEST+EPBD group （±s）

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1.2 方法

所有納入患者分為單純EST 組和sEST + EPBD組。EST 組分組后完善術前準備，在十二指腸鏡下行乳頭括約肌（Oddi 括約肌）切開術，切口的大小約1.0cm。sEST + EPBD 組在做好充分的術前準備基礎上，于十二指腸鏡下行乳頭括約肌小切開，切開長度約0.3cm，放入擴張球囊導管，將球囊中部置于乳頭括約肌處，在X 線的監視下，向氣囊內緩慢注入造影劑，使其擴張至結石直徑大小，進行聯合取石。所有患者均行鼻膽管引流，術后均予以生長抑素維持、奧美拉唑、抗生素等處理。

1.3 觀察指標

主要觀察指標有入組當天炎癥指標、術后炎癥指標、術中出血、膽道感染、膽管穿孔、手術時間、住院時間以及總費用。入組當天及術后炎癥指標主要有WBC、Cox-2、PCT、CRP、淀粉酶和TNF-α。由于本研究隨訪時間不足，未將復發率評估列入觀察指標之中。

1.4 Cox-2 和TNF-α 檢測

人Cox-2 檢測試劑盒與人TNF-α 檢測試劑盒購買于上海源葉生物科技有限公司（中國）。抽取入組患者當日、術后1 h、術后24 h 以及術后72 h 血液，收集于血清試管中，2 000 r/min 離心10 min，血清標本貯存于-80℃低溫冰箱中待測。檢測時，取出試劑盒與保存血清，每孔加50μl 樣品分析緩沖液后加入50μl 血清樣品，室溫孵育120 min，洗板、拍干；每孔加入100μl 生物素化抗體，室溫孵育60 min，洗板、拍干；每孔加入100μl 辣根過氧化物酶標記的Streptavidin，室溫避光孵育20 min，再次洗板、拍干；每孔加入100μl 顯色劑3,3',5,5'-四甲基聯苯胺（tetramethylbenzidine，TMB）溶液，室溫避光孵育20 min；最后每孔加入50μl 終止液，充分混勻后，即可上機測量A450 值。將試劑盒中標準品的濃度及其對應的光密度（optical density，OD）值作為標準曲線，以此計算出各樣品中Cox-2 和TNF-α 的濃度。

1.5 統計學方法

采用SPSS 20.0 軟件對數據進行處理分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示, 采用t 檢驗；計數資料以例表示，采用χ2檢驗。P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的臨床資料比較

sEST+EPBD 組患者手術時間及住院時間均明顯少于EST 組（P ＜0.05）。EST 組的術中出血量較sEST + EPBD 組多（P ＜0.01），術后膽道感染例數明顯高于sEST + EPBD 組（P ＜0.05）。兩組患者術后均未發生重癥胰腺炎，部分患者可能存在水腫型胰腺炎，所有患者均治愈。兩組患者總費用和發生膽道穿孔例數比較，差異均無統計學意義（P ＞0.05）。見表2。

2.2 兩組患者術后炎癥指標比較

如表3 ～5 所示，術后1 h，sEST+EPBD 組WBC、 Cox-2、PCT、CRP 和TNF-α 水平均明顯低于EST組（P ＜0.01），而sEST + EPBD 組的血淀粉酶水平明顯升高（P ＜0.01）；術后24 h，sEST+EPBD 組WBC、Cox-2、PCT、CRP 以及TNF-α 水平均明顯低于EST組（P ＜0.01），而sEST + EPBD 組的血淀粉酶水平明顯升高（P ＜0.01）；術后72 h，sEST+EPBD 組WBC和Cox-2 水平均明顯低于EST 組（P ＜0.05），PCT、CRP、淀粉酶和TNF-α 水平兩組無差異（P ＞0.05）。

表2 兩組患者臨床資料比較Table 2 Comparison of clinical information between the two groups

表3 兩組患者術后1 h 炎癥指標比較 （±s）Table 3 Comparison of inflammatory index at 1 h after surgery between the two groups （±s）

表3 兩組患者術后1 h 炎癥指標比較 （±s）Table 3 Comparison of inflammatory index at 1 h after surgery between the two groups （±s）

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表4 兩組患者術后24 h 炎癥指標比較 （±s）Table 4 Comparison of inflammatory index at 24 h after surgery between the two groups （±s）

表4 兩組患者術后24 h 炎癥指標比較 （±s）Table 4 Comparison of inflammatory index at 24 h after surgery between the two groups （±s）

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表5 兩組患者術后72 h 各炎癥指標比較 （±s）Table 5 Comparison of inflammatory index at 72 h after surgery between the two groups （±s）

表5 兩組患者術后72 h 各炎癥指標比較 （±s）Table 5 Comparison of inflammatory index at 72 h after surgery between the two groups （±s）

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3 討論

的自1968年首次成功行ERCP 治療膽總管結石以來，內鏡治療已成為一項重要的臨床手段[4]。急性梗阻性化膿性膽管炎或膽源性胰腺炎是膽總管結石的兩項最嚴重的并發癥。前者主要是由于膽管梗阻和細菌感染引起，導致膽管內壓力持續上升，肝血液屏障受損，大量的細菌和毒素進入血液循環，累及整個身體多個臟器嚴重感染[5]；后者是由于十二指腸乳頭水腫和壺腹梗阻，主要是胰管壺腹區結石撞擊造成的黏膜損傷，導致膽汁高壓回流至胰管，增加胰管壓力，使胰腺組織自消化[6]。因此，取出結石是治療膽總管結石重要的步驟，也是防止疾病進一步惡化的關鍵。

EST和EPBD是治療膽總管結石常用的兩種方法，但都有各自的局限性。由于EPBD 主要涉及球囊擴張，術后患者往往會出現血清淀粉酶升高，繼發性胰腺炎的風險較大[7]。EST 取石的成功率高，術后胰腺炎風險小，但切口大，Oddi 括約肌損傷大[8]。近年來正在興起一種新的取石技術，即內鏡下Oddi 括約肌切開術聯合球囊擴張術，即sEST+EPBD。該方法不僅可以避免EPBD 繼發胰腺炎的危險，而且可以最大限度地保護Oddi 括約肌的生理功能、防止反流，顯著提高術后療效[9]。sEST+EPBD 是目前代替乳頭大切開的有效方式，可以最大程度地保護Oddi 括約肌功能，預防十二指腸反流。

盡管本文為單中心回顧性研究，樣本量相對較小，工作方法上非獨創，是常用方法，但本研究發現，sEST + EPBD 組的住院時間和手術時間明顯短于EST組，并且住院費用也有所降低；EST 組的術中出血量和術后膽道感染例數也明顯高于sEST + EPBD 組；另外，sEST+EPBD 組術后1 h 和24 h 的WBC、Cox-2、PCT、CRP 和TNF-α 水平均明顯低于EST 組。筆者認為，sEST + EPBD 組較EST 組的手術創傷輕，能夠減少感染和出血的概率，并能縮短住院時間。由于手術時間的縮短，手術的創傷程度相對減輕，早期炎癥指標也相應降低。而這些炎癥指標在術后1 和24 h都有差異，表明sEST + EPBD 手術方式相對EST 而言，能夠減少膽總管和機體的損傷。以往的文獻[10-11]表 明，sEST + EPBD 組術后較EST 組出現高淀粉酶血癥的概率會明顯減少。而本研究的發現與之相反，sEST + EPBD 組術后1 和24 h 的血淀粉酶水平較EST組明顯升高，這與EPBD 涉及的球囊擴張有一定的關系。EPBD 術后患者往往會出現血清淀粉酶升高，出現繼發性胰腺炎的風險較大[7]。但在與sEST 聯合的情況下，EPBD 的這種負面作用得到了極大的改善[9]。另外，本研究發現，兩組患者總費用差異無統計學意義，以往的研究[11]也有同樣的發現。

本研究還發現，在術后第3 天（72 h），sEST + EPBD 組僅有WBC 和Cox-2 水平明顯低于EST 組，而其他炎癥指標兩組差異均無統計學意義。Cox-2 被認為是一種參與早期炎癥反應的關鍵因子，它可以活化控制前炎性因子表達的重要轉錄因子NF-κB，起到促進炎癥反應的作用[12]。抑制Cox-2 是非甾體類抗炎藥發揮抗炎作用的主要機制[13]。有文獻[14]表明，Cox-2 選擇性抑制劑能夠有效抑制早期致炎細胞因子TNF-α 的產生。然而，本研究關于炎性指標的改變，局限于臨床觀察層面，未來的實驗還需進一步研究其機制。

綜上所述，相對于EST，膽總管結石患者行sEST + EPBD 具有更好的經濟性和安全性，能有效地縮短住院時間，降低手術并發癥發生率，并且能夠明顯降低炎癥指標水平。