格列苯脲輔助“雙C”方案對高齡妊娠糖尿病患者血清FABP4、PAPP-A表達的影響*

（延安大學附屬醫院 產科一病區，陜西 延安 716000）

妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus,GDM）是婦女常見的內分泌疾病，可導致多種不良妊娠結局[1]。目前臨床上常推薦采用可以精準控制血糖的“雙C”方案，即動態血糖監測系統和持續皮下胰島素輸注系統監控妊娠血糖[2-3]。格列本脲可以用于胰島素抵抗GDM 患者的治療[4]。許多研究表明脂肪酸結合蛋白質4（FABP4）和妊娠相關血漿蛋白A（PAPP-A）表達水平均與糖尿病胰島素抵抗存在密切聯系[5-6]。故本研究采用格列苯脲輔助“雙C”方案治療高齡GDM，探討其對血清FABP4和PAPP-A水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月—2017年12月于延安大學附屬醫院收治的120例高齡GDM 患者作為研究對象。按照隨機數字表法分為研究組和對照組，每組60例。研究組患者年齡35 ～48歲，平均（39.58± 3.87）歲，平均體重（54.28±26.85）kg；平均體重指數（21.47±3.98）kg/m2；平均孕周（24.571±5.624）周，平均糖化血紅蛋白（HbA1c）（8.120±0.620）%；平均餐后2小時血糖（2 hPG）（9.893±1.322）mmol/L。對照組患者年齡36 ～47歲，平均（38.881±3.952）歲，平 均 體 重（53.893±6.452）kg；平 均 體 重 指 數（21.871±3.573）kg/m2；平均孕周（24.364±5.141）周，平均HbA1c（8.011±0.752）%；平均2 hPG（9.783± 1.653）mmol/L。納入標準：①患者年齡≥35周歲；②妊娠24 ～28周首次進行血糖篩查，經糖耐量試驗確診為GDM[7]；③患者均經飲食和運動治療無效；④無嚴重心、肝、肺及腎功能不全；⑤無其他妊娠或糖尿病并發癥；⑥治療過程中依從性良好。排除標準：①對研究藥物過敏者；②有嚴重精神疾病者；③合并高血壓、高血脂、心臟病、肝病、腎病或免疫系統疾病者。兩組患者的年齡、體重、孕周及血糖水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。患者均簽署知情同意書，本研究獲得醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

對照組采用“雙C”療法進行治療，將生物合成人胰島素注射液全天用量的50%作為基礎量分段輸注，將剩余50%平均分配成3 份于三餐前輸注，并采用動態血糖監測系統連續監測患者3 d 空腹及三餐后2 hPG水平變化，根據監測結果隨時調整胰島素用量。

研究組在對照組治療基礎上餐前口服格列苯脲片（H14020780，山西云鵬制藥有限公司）治療，3 次/d，2.5 mg/次。

1.3 觀察指標及評價標準

比較兩組患者治療前及治療2周后的血糖水平，包括HbAlc、FPG、2 hPG、血糖波動幅度及血糖達標時間。比較兩組患者妊娠情況及母體指標，包括妊娠期高血壓、羊水過多、新生兒窒息、產程延長及剖宮產等；比較兩組的新生兒指標，包括早產兒、巨大兒、高膽紅素血癥、新生兒窒息及新生兒死胎。比較兩組患者的用藥安全性，記錄患者用藥后的不良反應發生情況，包括低血糖、肝腎功能異常等。比較兩種患者血清FABP4、PAPP-A表達水平，分別于治療前和治療2周后于清晨采取空腹靜脈血10 ml，3 000 r/min 離心10 min后取上清液，使用全自動化學發光免疫分析儀（美國貝克曼有限公司生產）采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法檢測血清FABP4、PAPP-A水平。分別以對應標準品濃度的響應值為縱坐標，以標準品濃度為橫坐標，繪制標準曲線，根據標準曲線回歸方程計算各樣品濃度，所有操作嚴格按照試劑盒說明書進行，FABP4和PAPP-A 試劑盒均購自上海蓋寧生物有限公司。采用Life Cycle軟件計算PAPP-A的校正中位數倍數。

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 20.0統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用t檢驗或配對t檢驗；計數資料以率（%）或構成比表示，比較用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血糖控制情況及胰島素用量比較

兩組患者治療后HbAlc、FPG、2 hPG、血糖波動幅度、血糖達標時間及胰島素平均用量比較，差異有統計學意義（t=3.832、6.248、2.829、4.475、7.717和10.328，P=0.000、0.000、0.005、0.000、0.000和0.000），研究組低于對照組。兩組患者治療前與治療后HbAlc、FPG、2 hPG、血糖波動幅度、血糖達標時間及胰島素平均用量比較，差異有統計學意義（P＜0.05），治療前高于治療后。見表1。

2.2 兩組患者妊娠及產程指標比較

研究組患者妊娠期高血壓、產程延長比較，差異有統計學意義（P＜0.05），研究組妊娠高血壓低于對照組，產程較對照組縮短。見表2。

2.3 兩組新生兒不良事件比較

兩組的早產兒、高膽紅素血癥及總發生率比較，差異有統計學意義（P＜0.05），研究組低于對照組，見表3。

表1 兩組血糖控制情況及胰島素用量比較（n =60，±s）

表1 兩組血糖控制情況及胰島素用量比較（n =60，±s）

組別HbAlc/%t 值 P 值FPG/（mmol/L）t 值 P 值治療前 治療后 治療前 治療后研究組 8.121±0.622 5.622±0.871 18.127 0.000 8.253±0.952 6.032±0.78 13.990 0.000對照組 8.011±0.751 6.252±0.931 11.411 0.000 8.262±0.861 6.871±0.690 9.765 0.000組別2 hPG/（mmol/L）t 值 P 值血糖波動幅度/（mmol/L）t 值 P 值治療前 治療后 治療前 治療后研究組 10.360±1.32 8.691±1.390 6.748 0.000 8.690±2.310 5.890±1.980 7.129 0.000對照組 10.290±1.250 9.381±1.281 4.128 0.000 8.580±2.150 7.520±2.010 2.790 0.006組別血糖達標時間/d t 值 P 值胰島素平均用量/[u/（kg·d）]t 值 P 值治療前 治療后 治療前 治療后研究組 8.151±1.360 4.351±1.141 16.587 0.000 1.252±0.141 0.511±0.090 34.440 0.000對照組 8.021±1.252 6.080±1.311 8.299 0.000 1.282±0.171 0.711±0.120 21.218 0.000

表2 兩組妊娠及產程指標比較 [n =60，例（%）]

2.4 兩組患者不良反應發生率比較

研究組和對照組治療后分別有2和3例發生低血糖，經χ2檢驗，差異無統計學意義（χ2=0.209，P=0.648），且兩組患者在用藥期間均未出現肝、腎功能異常。

2.5 兩組患者血清FABP4、PAPP-A 中位數倍數比較

研究組患者治療前后血清FABP4、PAPP-A 中位數倍數比較，經t檢驗，差異有統計學意義（t=12.151和9.062，均P=0.000）；對照組患者治療前后血清FABP4、PAPP-A 中位數倍數值比較，經t檢驗，差異有統計學意義（t=7.819和3.594，均P=0.000），兩組患者治療后血清FABP4水平較治療前下降，PAPP-A中位數倍數較治療前增加（P＜0.05）。兩組患者治療后血清FABP4、PAPP-A 中位數倍數比較，經t檢驗，差異有統計學意義（P＜0.05），研究組血清FABP4較對照組低，PAPP-A 中位數倍數較對照組高。見表4。

表3 兩組新生兒指標比較（n =60，%）

表4 兩組血清FABP、PAPP-A 中位數倍數比較（n =60，±s）

表4 兩組血清FABP、PAPP-A 中位數倍數比較（n =60，±s）

注：?與治療前比較，P ＜0.05。

組別血清FABP4/（μg/L）PAPP-A 中位數倍數治療前 治療后 治療前 治療后研究組 28.650±5.320 17.251±4.950? 0.871±0.210 1.262±0.260?對照組 27.990±5.590 20.242±5.260? 0.851±0.230 0.981±0.160?t 值 0.662 3.207 0.497 7.104 P 值 0.509 0.000 0.620 0.000

3 討論

胰島素作為GDM的首選治療方案，臨床療效確切，安全性高[8]。持續皮下胰島素輸注系統持續皮下胰島素輸注與傳統胰島素注射相比，降糖效更加穩定。但由于隨著孕周的增加，孕婦容易出現胰島素抵抗，使得胰島素治療效果不佳[9-10]。格列苯脲可通過刺激胰島β細胞分泌胰島素發揮降糖作用，與胰島素聯合應用可減少胰島素用量，改善妊娠結局[11]。

本研究結果表明，聯合使用格列苯脲胰島素用量更少、血糖達標持續時間更長，說明加入格列苯脲可以改善患者胰島素抵抗，減少胰島素用量。周曉媚等[12]采用格列苯脲聯合胰島素治療GDM，發現試驗組孕婦胰島素使用量（10.5±3.18）u/d 低于對照組（30.25±3.28）u/d，兩者比較有差異，與本文結果相一致。本文研究結果提示，研究組在妊娠期高血壓、產程延長、胎膜早破、新生兒早產、高膽紅素血癥及總不良事件發生率較對照組低，提示聯合治療在改善妊娠結局方面同樣存在優勢。治療期間兩組低血糖和肝腎不良事件相近，表明加入格列苯脲后安全性和耐受性良好。

FABP4 也被稱為脂肪型脂肪酸結合蛋白質，研究證明FABP4 具有調節體內脂質分布代謝和改善胰島素敏感性作用[13]。馬吉紅等[14]研究表明GDM 患者血清FABP4表達水平高于正常妊娠婦女，且其表達水平與胰島素抵抗指數呈正相關，提示FABP4與人體糖代謝紊亂存在密切聯系。本研究結果顯示，研究組治療后血清FABP4水平下降程度較對照組低，主要是由于格列苯脲可作用于胰島β細胞上鈣離子通道，刺激胰島β細胞分泌釋放胰島素，減慢肝臟對于胰島素的清除，從而提高機體對胰島素的敏感性，降低血清FABP4表達水平。

PAPP-A 對受精卵著床、胚胎發育、妊娠維持及胎兒生長具有重要作用。PAPP-A 可以水解胰島素樣生長因子結合蛋白，減少胰島素樣生長因子1與胰島素樣生長因子結合蛋白之間的結合力，增加游離胰島素樣生長因子1 釋放量，而游離胰島素樣生長因子1 可以促進機體糖代謝和增加胰島素敏感性。故低PAPP-A水平會使機體產生胰島素抵抗，促進GDM發生和發展[15-16]。由于PAPP-A 血清水平會隨孕婦年齡、胎兒數量、孕周等不同而產生變化，故本研究以中位數倍數表示PAPP-A水平，以便于數據統計和比較。本研究結果表明格列苯脲治療GDM 可以降低患者PAPP-A水平，可能是因為磺酰脲類口服降糖藥格列苯脲具有較高的血清蛋白結合率，可以改善機體三大營養物質代謝紊亂和胰島素抵抗，增加機體對于胰島素的敏感性，提高PAPP-A水平。

綜上所述，格列本脲聯合“雙C”方案可有效改善GDM 患者血糖水平和妊娠結局，提高機體胰島素敏感性，降低血清FABP4水平，升高PAPP-A水平，減少胰島素用量和治療成本。