開展光刺激治療癲癇的研究

陳天玉, 羅 蓉綜述，梁建民審校

癲癇(Epilepsy，EP)是神經(jīng)系統(tǒng)常見病，是全球重大健康問題，影響人口超過5000萬[1]。我國總體癲癇患病約有900萬，其中活動性癲癇患者約600萬，每年新增約40萬[2]。目前癲癇治療仍以藥物為主，近年來臨床使用的10余種新一代抗癲癇藥物(antiepileptic drugs，AEDs)主要用于控制癲癇發(fā)作癥狀，整體治療狀況并未明顯改善，約有30%的患者對AEDs不敏感，成為藥物難治性癲癇(drug resistant epilepsy，DREP)[3]。癲癇患者早期死亡率是普通人群的2～3倍，平均壽命減少2～10 y。我國癲癇死亡率為3.0～7.9/10萬，兒童期較成人高5.3～8.8倍[4]。意外事故、癲癇猝死(sudden unexpected death in epilepsy，SUDEP)、癲癇持續(xù)狀態(tài)(status epilepticus，SE)和自殺占癲癇死因的絕大多數(shù)[4]。SUDEP是指癲癇患者突發(fā)、意外、有或無目擊、有或無癲癇發(fā)作證據(jù)且排除癲癇持續(xù)狀態(tài)、非創(chuàng)傷性或非溺死性、死后尸檢未發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)性或中毒性死因的死亡[4]。據(jù)上海華山醫(yī)院數(shù)據(jù)推測，我國每年SUDEP死亡人數(shù)高達約2萬[5]。因此，深入癲癇機制研究仍然是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域面臨的重要問題。

1 視覺刺激與癲癇活動有強烈互動

視覺光刺激能促發(fā)癲癇很早就被人們認(rèn)識。1885年Gower最先報道了光敏性癲癇(photosensitive epilepsy，PSE)，PSE是人類反射性癲癇的最常見類型，約10%的癲癇患兒受累，4%～9%的普通人群攜帶光敏感(photosensitivity)風(fēng)險因素，至少80%PSE患者的癲癇發(fā)作由環(huán)境光刺激引起[6]。1997年日本學(xué)生觀看卡通片時引起大規(guī)模癲癇發(fā)作的Pokemon事件震驚了世界，英國獨立電視委員會(ITC)甚至啟動一套保護性指南以避免這種光敏感的類似事件發(fā)生[7]。光敏感又稱光陣發(fā)性反應(yīng)(photoparoxysmal response，PPR)，是對間斷閃光刺激(intermittent photic stimulation，IPS)產(chǎn)生的異常腦電圖(electroencephalogram，EEG)反應(yīng)。臨床上很早就通過避免節(jié)律性光刺激來預(yù)防PSE發(fā)作，例如避免快速變換的燈光照射，或使用交叉偏振眼鏡、藍光眼鏡、黑色材質(zhì)特制的Z1眼鏡均能減少PSE癲癇發(fā)作[6]，但相關(guān)研究稀少，神經(jīng)機制不明。

2 節(jié)律性視覺刺激誘發(fā)癲癇已在臨床廣泛應(yīng)用

間斷閃光刺激(IPS)誘發(fā)試驗是臨床診斷PPR的主要依據(jù)[8]。1992年Waltz最早制定了IPS試驗判定標(biāo)準(zhǔn)，包括4種類型：(1)棘波僅限于枕區(qū)，呈非持續(xù)性，與光刺激頻率相關(guān)；(2)頂枕區(qū)棘波和雙相慢波；(3)棘波和慢波傳至額區(qū)；(4)廣泛性2～5 Hz棘波和慢波復(fù)合波，以額區(qū)和中央?yún)^(qū)顯著。IPS可誘發(fā)非典型失神發(fā)作、強直發(fā)作或全面強直陣攣發(fā)作(generalized tonic-elonie seizure，GTCS)[9]。PSE被分為單純PSE和癲癇伴光敏感。前者約占40%，僅在視覺刺激時出現(xiàn)癲癇發(fā)作，包括特發(fā)性枕葉PSE和嬰兒良性光敏性肌陣攣癲癇；后者約占60%，指既有自發(fā)性癲癇發(fā)作，又有光敏感[6]，包括青少年肌陣攣癲癇(juvenile myoclonic epilepsy，JME)、兒童失神癲癇、青少年失神癲癇、早發(fā)性失神發(fā)作、眼瞼肌陣攣伴失神(eyelid myoclonia with absences，EMA，即Jeavons綜合征)、覺醒期GTCS癲癇、Dravet綜合征、原發(fā)性閱讀性癲癇、Doose綜合征、良性嬰兒肌陣攣癲癇和進行性肌陣攣性癲癇等10余種類型[6]。PSE的常見發(fā)作類型包括：失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、強直性發(fā)作、局灶性發(fā)作和GTCS，其中以GTCS最常見(約80%)，單純PSE幾乎均為GTCS[6]。特發(fā)性全面性癲癇(idiopathic generalized epilepsies，IGE)伴PPR患者的視皮質(zhì)興奮性明顯高于不伴PPR者[10]。PSE發(fā)病機制至今不清楚。理論上，PSE主要涉及異常視覺信息處理、遺傳學(xué)基礎(chǔ)、皮質(zhì)超興奮性和結(jié)構(gòu)異常等因素。研究表明，光敏感患者均有枕葉激活，枕葉激活可能是其主要機制之一[11]。

3 視覺系統(tǒng)的研究進展

視覺系統(tǒng)在全腦投射廣泛，視覺系統(tǒng)是腦內(nèi)主要信息高速通路，也是癲癇異常活動的主要傳播徑路。動物80%以上的外界信息由視覺通路獲得[12]。視覺傳導(dǎo)通路主要包括皮質(zhì)視覺通路(cortical pathway)和皮質(zhì)下視覺通路(sub-cortical pathway)(見圖1)。

圖1 腦內(nèi)視覺通路及丘腦-視皮質(zhì)神經(jīng)回路示意圖[24]

3.1 皮質(zhì)視覺通路 視覺信息傳遞過程是：外界視覺信息-視網(wǎng)膜光感受器(視錐細胞和視桿細胞)光信號轉(zhuǎn)為電信號-視神經(jīng)(optic nerve)-視交叉(optic chiasma)-視束(optic tract)視外側(cè)膝狀體(lateral geniculate nucles，LGN)-初級視皮質(zhì)(primary visualcortex，V1)[13]。由V1經(jīng)高級視皮質(zhì)(V2-4)分成兩條通路：腹側(cè)視覺通路(ventral visual pathways)和背側(cè)視覺通路(dorsal visual pathways)。

3.1.1 腹側(cè)視覺通路 即枕顳通路(occipitotempral pathway)，起始于V1，依次經(jīng)V2和V4進入下顳葉皮質(zhì)(inferior temporal cortex，ITC)，終至杏仁核(Amygdala，AMG)[13]。

3.1.2 背側(cè)視覺通路 即枕頂通路(occipitalparietall pathway)，起始于V1，經(jīng)V2和V3進入背內(nèi)側(cè)區(qū)和中顳區(qū)(middle temporal，MT，亦稱V5)，達頂下小葉，終至杏仁核[13]。

3.1.3 腹-背視覺通路的相互作用 目前認(rèn)為腹側(cè)通路與背側(cè)通路可能存在并行處理過程和復(fù)雜相互作用[14]。腹側(cè)通路V4區(qū)具有刺激形狀依賴性，82.7%的V4方向選擇性神經(jīng)元對顏色敏感，有助于檢測空間結(jié)構(gòu)刺激的運動方向和整合顏色信息[15]。V4還有方向功能柱結(jié)構(gòu)，接受一定量背側(cè)通路V3和MT的纖維投射。腹-背視覺通路均可投射至前額運動區(qū)，腹-背視覺通路既獨立又相互作用，二者共同完成視覺感知功能[14]。

3.2 皮質(zhì)下視覺通路 腦內(nèi)有數(shù)條皮質(zhì)下視覺通路，其中的視覺信息-視網(wǎng)膜-中腦上丘(superior colliculus，SC)-丘腦枕(pulvinar)-杏仁核通路較重要，視覺刺激可經(jīng)皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)直接傳至杏仁核[16]。人腦杏仁核對早期視覺信息處理非常重要，在視覺刺激后74ms就能產(chǎn)生恐懼反應(yīng)，較視皮質(zhì)更迅速[17]。SC可直接參與恐懼視覺信息處理[18]。新近發(fā)現(xiàn)，小鼠有另外兩條起源于SC，與杏仁核聯(lián)系的雙突觸皮質(zhì)下視通路，在對視覺危險信息的防御反應(yīng)中起重要作用[19]。丘腦枕更適合傳輸?shù)皖l信息及判斷信息的重要性和顯著性，視覺掩蔽可導(dǎo)致SC和丘腦枕的神經(jīng)活動增強[16]。此外，皮質(zhì)下視通路在拓?fù)湟曋X過程中也起重要作用。小鼠在視知覺過程中能夠提取拓?fù)湫畔ⅲ兄诳焖倥袆e環(huán)境危險信息[20]。

3.3 皮質(zhì)視覺通路和皮質(zhì)下視覺通路的聯(lián)系 皮質(zhì)下視覺通路無法脫離皮質(zhì)控制，與皮質(zhì)視覺通路存在廣泛聯(lián)系和相互作用[21]。杏仁核與腹側(cè)通路中的視皮質(zhì)、眶額葉和前扣帶回有直接纖維聯(lián)系，丘腦枕與背側(cè)通路的視皮質(zhì)-額頂網(wǎng)絡(luò)-杏仁核之間均有直接纖維聯(lián)系[22]。V1-SC-丘腦枕有神經(jīng)投射聯(lián)系，是皮質(zhì)視通路和皮質(zhì)下視通路視覺信息的重要交匯區(qū)[23]。當(dāng)面臨恐懼視覺信息時，皮質(zhì)下視通路反應(yīng)更迅速，隨后由皮質(zhì)視通路評估整合共同處理視覺信息[14]，但皮質(zhì)視通路與皮質(zhì)下視通路相互作用的機制尚不清楚。

4 癲癇發(fā)生與視覺神經(jīng)回路

癲癇發(fā)生的主要標(biāo)志是神經(jīng)元的超興奮性和神經(jīng)回路的超同步性[25]。丘腦在癲癇病理機制中起關(guān)鍵性作用，皮質(zhì)-丘腦-皮質(zhì)神經(jīng)回路在癲癇網(wǎng)絡(luò)中處于核心地位。皮質(zhì)-丘腦-皮質(zhì)神經(jīng)回路興奮性異常是失神癲癇及其他類型全身性癲癇發(fā)生及演化進展的主要機制[25]。該神經(jīng)回路異常也與PPR發(fā)生機制密切相關(guān)，PSE患者存在與視覺丘腦的異常連接[26]，PSE的常見發(fā)作類型即包括失神發(fā)作和GTCS[6]。失神癲癇是兒童癲癇最常見類型之一，占兒童癲癇的10%～17%，兒童失神癲癇的典型EEG表現(xiàn)為正常背景活動下3～4 Hz棘慢波發(fā)放[27]。普遍認(rèn)為，皮質(zhì)-丘腦-皮質(zhì)神經(jīng)回路聯(lián)系強度和興奮性的改變是導(dǎo)致失神癲癇棘慢波發(fā)放的主要機制[28]。對IGE患者和癲癇動物的研究均表明，丘腦-皮質(zhì)回路參與棘波放電過程[29]，當(dāng)PPR先于GTCS出現(xiàn)時，丘腦參與誘發(fā)PPR[30]。EEG-fMRI研究發(fā)現(xiàn)，癲癇伴PPR患者在廣泛性自發(fā)棘慢波放電時可出現(xiàn)丘腦激活和額頂葉區(qū)域失活[31]。PSE患者在IPS持續(xù)誘導(dǎo)PPR時出現(xiàn)丘腦、SC和視皮質(zhì)血氧依賴性(blood oxygen level dependent，BOLD)信號增強，前頂葉區(qū)域BOLD信號減少[32]。EEG相干源動態(tài)成像研究表明，觀察組10例失神癲癇患者均有丘腦受累[33]。圖1箭頭代表正常視覺信息的主要傳輸通路。在許多腦結(jié)構(gòu)間存在反饋通路(雙向箭頭)。癲癇異常神經(jīng)回路可能是某一個腦結(jié)構(gòu)向另一腦結(jié)構(gòu)的反饋投射被異常強化，其中丘腦枕和杏仁核存在大量反饋，被認(rèn)為是癲癇回路的樞紐，但視皮質(zhì)V1和V4在癲癇發(fā)病中的作用多被忽視[24]。

5 皮質(zhì)抑制缺陷-癲癇放電-PPR

皮質(zhì)抑制是阻止癲癇放電在視覺皮質(zhì)擴布的機制之一，皮質(zhì)抑制缺陷或稱皮質(zhì)超興奮可能導(dǎo)致PPR[34]。皮質(zhì)抑制缺陷和光敏感均有一定遺傳學(xué)基礎(chǔ)，與基因編碼離子通道和神經(jīng)元結(jié)構(gòu)異常有關(guān)。PSE與基因組單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)、染色質(zhì)解旋酶DNA結(jié)合蛋白2(chromodomain helicase DNA-binding protein 2，CHD2)基因、編碼含解偶聯(lián)蛋白溴結(jié)構(gòu)域的BRD2基因和及γ-氨基丁酸受體α1亞單位(Gamma-aminobutyric acid receptor alpha 1 subunit，GABRA1)基因等的變異相關(guān)[35～37]。盡管確切致病基因或易感位點未明，總體認(rèn)為光敏感呈常染色體顯性遺傳，外顯率隨年齡增長而增高[38]。

6 小結(jié)

綜上所述，視覺信息可以通過多條視覺通路并行處理，廣泛激活視覺腦區(qū)和其他腦區(qū)。丘腦枕是視覺通路的主要節(jié)點，與枕葉視皮質(zhì)聯(lián)系極為密切，丘腦枕-枕葉皮質(zhì)間的神經(jīng)回路是丘腦-皮質(zhì)回路的重要組成部分，可能參與PSE的枕葉激活機制，并影響其他類型癲癇回路的形成與自我強化過程。光敏感與癲癇發(fā)病聯(lián)系密切，以往的研究主要集中在對光敏感現(xiàn)象的臨床描述性研究，對光刺激-枕葉激活-其他腦區(qū)激活-癲癇發(fā)生之間關(guān)系的理論研究十分稀少。節(jié)律性光刺激與視覺系統(tǒng)可以產(chǎn)生強烈互動，激活視覺系統(tǒng)的異常神經(jīng)回路而導(dǎo)致癲癇發(fā)作。若對視覺通路給予非節(jié)律性光刺激，很可能通過干擾癲癇回路阻止癲癇發(fā)作。若長期給予非節(jié)律性視覺刺激，有可能減少異常興奮性神經(jīng)回路的自我強化，減少癲癇發(fā)作，甚至徹底消除癲癇回路中的異常強化點，有望發(fā)展成無創(chuàng)性非藥物抗癲癇的新療法。