阿爾茨海默病患者認知損害與尿酸同型半胱氨酸的相關性研究

潘 亭，湯其強

我國目前處于老齡化社會，伴隨而來的老年性認知功能損害亦日漸增多，阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)是最常見的原發性神經退行性病變，嚴重影響患者及家庭的生活質量，增加社會負擔[1]，其早期往往因為認知損害較輕，被人們忽略，從而錯過早期干預的最佳時期，因此，早期發現并干預其危險因素尤為重要。有文獻總結，氧化應激及血管損傷可能參與認知損傷過程[2]。高尿酸血癥在流行病學研究中被認為是一個獨立的心腦血管危險因素[3]。然而，尿酸(Uric acid，UA) 也可以發揮有益的功能，因為它的抗氧化性能，這可能與神經退行性疾病相關[4]。有研究表明UA水平升高與更好的認知能力和降低癡呆風險有關[5]；亦有數據表明高尿酸血癥可能在認知障礙程度的分層中發揮作用[6]。目前，關于UA在影響患者認知功能系統之間的相互作用仍存在爭議，研究結果也存在部分矛盾[4]。同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)被指出與多種心腦血管疾病均存在關系，包括認知功能下降[7]。本研究旨在探討血清UA和Hcy濃度與老年性認知功能損害的關系，以發現AD疾病發生發展的影響因素，為其防治提供臨床依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2018年9月-2019年5月在安徽省立醫院神經內科住院的很可能的AD患者39例，男性21例，女性18例，平均年齡(64.87±9.17)歲。(1)入組標準：年齡50～80歲，主訴有認知功能下降，并由其家屬或陪同者等知情人證實；符合美國神經病學、言語障礙和卒中老年性癡呆和相關疾病學會診斷標準 (NINCDS-ADRDA)中的很可能AD診斷標準。(2)排除標準:排除血管性認知障礙；其他病因導致的認知障礙(如中樞神經系統創傷、頭顱外傷、癲癇、意識障礙、腫瘤、感染、代謝性疾病等)；精神心理疾病病史如抑郁、焦慮、精神疾病等；嚴重聽力障礙、視力障礙、配合程度差；嚴重的偏側忽視，閱讀障礙；肢體運動障礙不能完成神經心理測評。

對照組收集同期我院住院對比年齡、性別及文化程度無明顯差異受試者，排除相關疾病及認知評估正常者22例，男性7例，女性15例，平均年齡(65.45±11.61)歲。所有受試者均知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 基線資料采集 收集所有參與患者詳細的病史資料，其中包括性別、年齡、受教育程度、高血壓病史、糖尿病史及血脂、吸煙飲酒史、神經及精神疾病史、其他各系統疾病病史、服藥情況、以及常規、生化等指標，頭部CT及磁共振等檢查結果排除相關疾病。

1.2.2 神經心理學背景測試 完善簡易精神狀態量表(Mini-mental state examination，MMSE)、蒙特利爾認知評估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)、漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)、焦慮自評量表(排除焦慮、抑郁患者)等評估(其中MoCA表評分:受試者受教育不足12 y，總得分加一分以校正受教育程度的偏倚)，并進行執行功能、命名、計算及注意力、記憶力、語言、定向力等分析。

1.2.3 血清UA及Hcy測定 所有受試者均與清晨空腹紅色普通采血管采集靜脈血，室溫靜置30 min，2000 g，10 min(水平轉子離心)，取上清；使用德國Siemens生化分析儀檢測UA、Hcy、血脂等生化指標。

2 結 果

2.1 一般資料比較 兩組對比年齡、性別、文化程度、高血壓及糖尿病史差異均無統計學意義；兩組血脂(總膽固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白)比較差異均無統計學意義(P>0.05)(見表1)。

2.2 兩組血清UA及Hcy水平比較 病例組UA及Hcy水平均明顯高于對照組，兩組差異具有統計學意義(P<0.05)(見表1)。

2.3 血清UA及Hcy水平與MMSE得分相關分析 病例組MMSE評分較對照組MMSE分值明顯偏低，兩組評分差異具有統計學意義(P<0.05)，通過Pearson相關性分析得出，病例組Hcy水平與MMSE得分成負相關(R=-0.490,P<0.05)，UA水平與MMSE得分成正相關(R=0.573,P<0.05)(見表1)。

2.4 血清UA及Hcy水平與MoCA得分相關分析 病例組MoCA評分較對照組MoCA評分分值偏低，兩組評分差異具有統計學意義(P<0.05)；通過Pearson相關性分析得出，病例組Hcy水平與MoCA得分成負相關(R=-0.433,P<0.05)，UA水平與MoCA得分成正相關(R=0.624，P<0.05)(見表1)。

2.5 老年性認知損害特點分析 與對照組相比，患者整體認知水平下降，存在不同維度的認知損傷，通過兩組間MoCA評分子項目的比較發現，在視空間與執行能力、命名、延遲記憶、計算力與注意力、語言、定向力方面得分均明顯低于對照組，尤其是視空間與執行能力，差異均具有統計學意義(見圖1)。

2.6 血清UA、Hcy及MoCA子項目的相關性分析 綜合以上，在病例組中UA與MoCA成正相關得分，并子項目中與視空間及執行能力、命名、延遲記憶、計算力、語言、定向力等均成正相關，尤其與視空間及執行能力相關程度高，與注意力無明顯相關性；而Hcy水平與MoCA成負相關，并與子項目中視空間及執行能力、命名、注意力、定向力成負相關，并且與注意力相關程度高，與延遲記憶及計算力無明顯相關(見表2)。

表1 兩組間一般資料比較

注:**P<0.01,***P<0.001

表2 血清UA、Hcy及MoCA子項目的相關性分析

注:*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001

注：F1：視空間與執行功能;F2：注意;F3：記憶;F4：計算;F5：命名;F6：語言;F7：定向。**P<0.01,***P<0.001

圖1 兩組間認知損害特點及MoCA子項目評分的比較

3 討 論

我們的研究結果發現，Hcy水平與認知功能成負相關，而其作為蛋氨酸代謝產物，受遺傳、飲食、年齡、性別、藥物治療等多種因素的影響，最常見的代謝方式是維生素B12和葉酸促進的甲基化[8]。既往研究表明，高水平Hcy與認知障礙有關，Hcy對神經元和血管壁具有毒性作用，可導致AD、PD等神經退行性疾病以及缺血性卒中、冠狀動脈疾病、VaD等血管病[9，10]。研究結果一致，AD相比對照組的Hcy明顯增高，且與認知功能評分呈負相關，不同點在于本研究針對認知功能的各領域與Hcy進行了相關分析，發現高Hcy血癥與視空間及執行能力、命名、注意力、定向力存在相關性，尤其與注意力關系更為明顯，故我們認為高Hcy血癥是AD認知損害的危險因素，其通過對神經元及血管壁的毒性發揮作用。

而UA作為一種常見的抗氧化劑，是過氧自由基、羥基自由基和單線態氧的清除劑，能抑制過氧亞硝酸鹽[11]分解產生的自由基,可以螯合鐵和銅等金屬鐵，并將其轉化為反應性較差的形式[12]。目前的研究表明，高血尿酸可能對VaD產生負面影響，而尿酸可能在AD和PDD中發揮神經保護作用，低尿酸血癥是加速疾病進展的危險因素。這與我們的研究結果一致：UA水平與患者認知功能成正相關，并子項目中與視空間及執行能力、命名、延遲記憶、計算力、語言、定向力等均成正相關，尤其與視空間及執行能力相關程度高，故我們認為尿酸在AD中起保護作用，其可能通過抗氧化機制阻止認知功能下降，而低尿酸血癥可能是加速AD患者的疾病進展的危險因素，并且尿酸水平可能與認知障礙的疾病進程有關，但尚無法確定尿酸水平是認知障礙的原因還是后果，尿酸在不同類型癡呆中的生理病理作用及其臨床預后意義有待進一步研究[4]。亦有作者認為UA具有促氧化作用，UA既可以減少天然LDL的氧化，也可以增加已經氧化的LDL顆粒的氧化，這取決于過渡金屬的存在[13]。

目前發現UA影響認知功能的可能機制為：(1)氧化應激在AD的發病機制中起著關鍵作用，隨著UA和其他血清抗氧化劑的減少會增加氧化應激[14]；(2)UA與Aβ的交互作用：UA的毒害神經的影響可能通過放大β-amyloid參與AD，尿酸在調節淀粉樣蛋白沉積和AD組織學方面的作用可能與sUA的時間依賴性神經保護作用有關，這種作用可以不同地影響這些受試者的認知風險損害[2]；(3)炎癥、內皮功能障礙和血管損傷：文獻表明，UA水平升高可能與氧化應激引起的炎癥反應增加、內皮功能障礙、血管損傷和重構有關，這可以解釋某些患者VaD風險增加的原因[15]；(4)飲食、尿酸和癡呆；(5)遺傳綜合征和認知能力下降:sUA與認知功能的密切關系也可能與嘌呤代謝的某些遺傳異常與神經功能障礙的關系有關[2]。

系列關于AD的研究證實了氧化應激與認知能力下降之間的聯系[6，16，17]，2006年一項對50～74歲社區居民的研究發現，高血清尿酸水平與降低認知障礙的風險有關，UA可能在與衰老相關的肌肉力量和認知功能下降中發揮保護作用，高循環水平的尿酸有望改善老年人的肌力和認知能力[18]。我國2015年一項研究表明，血清尿酸水平低與多系統萎縮的認知能力較差有關[19]。

綜上，本研究初步表明，在AD患者中血清Hcy較對照組高，與認知評分成負相關，尤其是與注意力相關性更高；而血清UA較對照組低，與認知評分呈正相關，尤其是視空間與執行功能。目前研究結果提示血清尿酸可能根據癡呆的病因以不同的方式調節認知功能，其異質性可能由于研究人群的特點和認知功能障礙評估方法的不同。未來或可通過調整血清Hcy及UA的含量來延緩認知損害的進程，但尿酸發揮保護作用的范圍以及在不同認知障礙疾病進程的作用仍需后期更大的樣本量及更全面的設計方案進一步研究，本研究發現血脂水平及高血壓等與AD無明顯相關性，可能與病例組患者服用他汀及調節認知功能等藥物或樣本量較小有關，并且多數患者具有不同的基礎疾病，可能對結果造成偏倚，后期的研究需加以改進。