急性缺血性卒中合并腦微出血的危險因素及預后研究

王丹妮，陸小林，陳麗芳，林志偉，馬琪林，魯叢霞

（廈門大學附屬第一醫院神經內科，福建廈門361003）

腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）是發生在腦小動脈、微動脈、小靜脈及毛細血管的一種常見的腦小血管疾病［1］。影像學及病理學的相關研究表明，CMBs為血腦屏障破壞后血液漏出，在小血管周圍形成的局灶性含鐵血黃素沉積［2］。目前認為CMBs最主要的發病機制是高血壓所致小動脈粥樣硬化、脂質透明變性和腦淀粉樣病變［3-5］。因CMBs顯示了基礎的血管病變，具有出血傾向，提示CMBs可能與卒中相關［6］。一項系統性研究結果顯示，CMBs在缺血性卒中人群的患病率較健康人群高，可達33.5%，且在復發性卒中者進一步增高，復發性缺血性卒中達44%，復發性出血性卒中甚至高達83%［7］。然而，目前已報道的文獻針對合并CMBs是否會增加急性缺血性卒中患者的不良預后仍存在爭議［8-13］。現階段基于缺血性卒中合并CMBs患者的預后研究較少關注CMBs對缺血性卒中急性期抗栓治療效果的影響。缺血性卒中患者急性期具有高復發風險［14］，盡早啟動抗栓治療可明顯降低缺血性卒中復發的風險，但同時亦增加了出血事件的發生［15］。因此，對于合并CMBs的缺血性卒中患者，權衡急性期抗栓治療在防治復發性缺血性卒中與出血轉化風險之間的利弊尤為重要。本研究通過開展回顧性病例對照研究和歷史隊列研究，運用對CMBs具有高敏感性的磁敏感加權成像（sensitivity weighted imaging，SWI）序列檢查［16］對急性缺血性卒中患者進行評估和分析，旨在明確急性缺血性卒中患者合并CMBs的獨立危險因素，并探討急性缺血性卒中合并CMBs是否增加缺血性腦卒中患者急性期治療的不良預后。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

連續性收集2018年1月-2018年12月于廈門大學附屬第一醫院神經內科住院治療的急性缺血性卒中患者。收集納入患者詳細的臨床資料，包括人口學特征（性別、年齡）、既往史（高血壓病、糖尿病、房顫、缺血性心臟病、高脂血癥）、個人史（吸煙史、飲酒史）、實驗室檢查指標［甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）、纖維蛋白原（FIB）、尿酸（UA）、尿素氮、血肌酐（GRE）］、入院時美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分、住院期間神經功能癥狀加重時的NIHSS評分，以及顱腦影像學檢查（顱腦CT、顱腦MRI）結果。同時記錄急性期使用的抗栓治療方案。

1.2 入組標準

符合中國急性缺血性腦卒中診治指南2018中急性缺血性卒中的診斷標準［17］；年齡≥18歲；發病3 d內入院；顱腦磁共振彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）檢查證實存在與此次發病癥狀及體征相關的責任病灶；既往無腦出血、缺血性卒中等腦血管病變病史；發病前未曾長期（大于2周及以上）使用抗血小板聚集治療；獲得患者的知情同意。

1.3 排除標準

接受靜脈溶栓、血管內治療的患者；合并嚴重肝腎功能損害者；有心肌梗死、嚴重心律失常、心力衰竭、腦血管畸形、顱內動脈瘤、煙霧病、腫瘤疾病的患者；近3個月有活動性出血，或有血液系統疾病的患者。

1.4 抗栓治療方案

單抗治療：單獨使用阿司匹林或氯吡格雷抗血小板治療；雙抗治療：聯合使用阿司匹林和氯吡格雷抗血小板聚集治療；抗凝治療：使用華法林或低分子肝素或新型口服抗凝藥治療；中性治療：未予抗血小板聚集治療或抗凝治療。

1.5 影像學檢查評價標準

所有圖像分析判定均由兩名神經內科臨床醫師進行。CMBs的診斷采用顱腦磁共振SWI序列掃描圖像顯示結果。CMBs的診斷標準參考Greenberg SM等［18］提出的標準，梗死灶內的CMBs均不納入分析，具體診斷標準：在顱腦SWI呈直徑2～10 mm的圓形或類圓形、邊界清晰的黑色或低信號區域；在常規T1加權像（T1 weighted imaging，T1WI）、常規T2加權像（T2 weighted imaging，T2WI）和液體衰減反轉恢復（fluid attenuation inversion recovery，FLAIR）序列上均無異常信號；至少一半被腦實質包繞；周圍無明顯水腫，無發育異常靜脈包繞。運用Fazekas評分對腦白質疏松癥的嚴重程度進行分級。首先采用四分法分別對腦室旁白質高信號（periventricular hyperintensity，PVH）和深部腦白質高信號（deep white matter hyperintensity，DWMH）進行評分。PVH評分：0級為無病變或缺失；1級為帽狀、鉛筆樣或線樣的薄層病變；2級為病變呈光滑的暈圈；3級為不規則的側腦室周圍病變并延伸到深部白質（不超過側腦室旁10 mm）。DWMH評分為：0級為無病變或缺失；1級為點狀病灶（5～10 mm）；2級為病灶融合（＞10 mm）；3級為大面積融合病灶［19-21］。按DWMH評分和PVH評分總分計算出Fazekas評分。腦白質疏松癥的嚴重程度分為正常或輕度腦白質疏松癥（Fazekas評分≤1分）和中重度腦白質疏松癥（Fazekas評分≥2分）。腔隙性腦梗死是在顱腦T2WI或FLAIR圖像上，分布于大腦半球白質、基底節區或腦干的直徑為3～20 mm的圓形或卵圓形的類似腦脊液的高信號區［22-23］。

1.6 神經功能急性期預后評價標準

所納入患者均根據中國急性缺血性腦卒中診治指南2018使用標準的治療方案［17］。在急性期住院期間，若患者出現神經功能缺損癥狀及體征加重，NIHSS評分較入院時增加≥4分且復查顱腦CT未見出血，定義為神經功能缺失癥狀加重。若患者出現神經功能缺失癥狀及體征加重或新發神經功能缺失癥狀及體征時，復查顱腦CT提示梗死病灶出血轉化，定義為出血轉化。

1.7 統計學方法

采用SPSS 22.0統計軟件進行數據的統計與分析。計量資料用均數±標準差（±s）表示，兩組之間比較采用t檢驗，計數資料用頻次（率）表示，兩組資料之間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。單因素分析中P＜0.1的變量進一步行多因素Logistic回歸分析，分析結果用比值比（odds ratio，OR）及95%可信區間（confidence interval，CI）表示。P＜0.05表明差異具有統計學意義。

表1 急性缺血性卒中合并腦微出血的單因素分析

2 結果

2.1 一般情況

本研究最終共納入244例急性缺血性卒中患者，男167例（68.4%），女77例（31.6%），平均年齡（65.39±12.05）歲。急性缺血性卒中合并CMBs組115例（47.1%），CMBs陰性組129例（52.9%），其中1≤CMBs＜5有83例（34.0%），CMBs≥5有32例（13.1%）。

2.2 單因素分析

急性缺血性卒中合并CMBs組較CMBs陰性組年齡更大，高血壓患者更多，纖維蛋白原值更高，血肌酐值更高，合并腔隙性腦梗死者更多，合并中重度腦白質疏松癥者也更多（P＜0.05）。而兩組在性別、吸煙史、嗜酒史、糖尿病、缺血性心臟病、房顫、高脂血癥、TC、TG、LDL、UA、尿素氮、入院NIHSS評分比較差異無統計學意義（P＞0.05）。結果見表1。

2.3 多因素分析

進一步將單因素分析中P＜0.1的因素進入多因素的Logistic回歸分析中發現，FIB（OR=1.362，95%CI，1.039～1.786，P＜0.05）、腔隙性腦梗死（OR=2.915，95%CI，1.288～6.601，P＜0.05）、中重度腦白質疏松癥（OR=2.005，95%CI，1.148～3.501，P＜0.05）是急性缺血性卒中合并CMBs的獨立危險因素。結果見表2。

表2 多因素Logistic回歸分析

2.4 急性期預后評估

急性期出現神經功能缺失癥狀加重者共12例，其中合并CMBs組5例（4.3%），CMBs陰性組7例（5.4%），兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。發生出血轉化者共5例，合并CMBs組4例（3.5%），CMBs陰性組1例（0.8%），兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。結果見表3。

表3 急性缺血性卒中合并腦微出血急性期預后比較

3 討論

本研究通過回顧性病例對照研究分析了急性缺血性卒中合并CMBs的危險因素。運用較磁共振T2-GRE序列具有更高敏感度的SWI序列對納入的急性缺血性卒中患者進行檢查。所納入的244例急性缺血性卒中患者中，有47.1%的患者合并CMBs，且有13.1%的患者合并≥5 CMBs，表明急性缺血性卒中合并CMBs的概率明顯較一般人群高［24］。本研究中，伴有腔隙性腦梗死、中重度腦白質疏松癥和FIB升高的急性缺血性卒中患者更常見合并CMBs，此3個因素是急性缺血性卒中合并CMBs的獨立危險因素。同樣作為腦小血管病變，伴有腔隙性腦梗死的急性缺血性卒中患者發生CMBs的風險是不伴腔隙性腦梗死的急性缺血性卒中患者的2.915倍。既往多項研究支持腔隙性腦梗死與CMBs的發生密切相關［25-27］。研究也證實，腔隙性腦梗死是CMBs發生的獨立危險因素，尤其是深部CMBs與腔隙性腦梗死的數目及嚴重程度相關［28］。目前研究已證實在腔隙性腦梗死的梗死灶周圍可形成血管水腫，同時活化血管內皮細胞的血漿標志物升高，可致血管內皮功能紊亂和血液漏出，從而促進CMBs的發生［29-31］。不僅腔隙性腦梗死，伴有中重度腦白質疏松癥亦明顯增加了急性缺血性卒中患者合并CMBs的風險（OR=2.005）。腦白質疏松癥因動脈硬化、小血管淀粉樣變等效應累及深部白質小動脈，致血腦屏障破壞及缺氧低灌注而形成CMBs［32-34］。本研究中，FIB升高是急性缺血性卒中患者合并CMBs發生的獨立危險因素。FIB及分解產物與血腦屏障功能障礙相關［35］。研究證實了高纖維蛋白原可協同炎癥因子促進血管粥樣硬化和血腦屏障的破壞，促進CMBs的發生［36］。

目前關于CMBs對急性缺血性卒中患者住院治療急性期預后影響的研究較少見。本研究發現在標準抗栓治療過程中，急性缺血性卒中合并CMBs并未引起急性期住院期間神經功能缺失癥狀加重或增加出血轉化風險。急性缺血性卒中合并CMBs組與CMBs陰性組相比，在抗栓治療方案兩組間無明顯差異的情況下，其住院期間發生神經功能癥狀加重和出血轉化事件的差異無統計學意義。前瞻性研究發現，合并CMBs組與CMBs陰性組在急性缺血性卒中急性期使用抗栓治療2 d后出血轉化的發病率上無明顯差異［37］。Ozbek D等［38］觀察急性缺血性卒中患者1周內出現出血轉化情況時，發現CMBs與出血轉化無明顯相關。同時一項基于合并房顫或風濕性心臟病的缺血性卒中患者的前瞻性研究結果也顯示，CMBs的存在未明顯增加患者急性期住院期間使用抗栓治療后發生出血轉化的風險［39］。由此可見，本研究結果與既往研究均表明合并CMBs不影響急性缺血性卒中患者在急性期抗栓方案實施。但是上述研究僅將CMBs分為有無合并CMBs兩組，目前已報道的研究中均未評價CMBs數量分層后對急性缺血性卒中患者急性期治療的影響。未來有必要開展前瞻性研究，根據CMBs具體數量評估合并多發CMBs是否會影響急性缺血性卒中患者急性期抗栓治療的預后。

本研究基于回顧性病例對照和歷史隊列研究存在選擇性偏倚和信息偏倚；有待擴展樣本量進行前瞻性隊列研究進一步對研究結果進行驗證。

綜上，本研究表明高纖維蛋白原血癥、腔隙性腦梗死、中重度腦白質疏松癥是急性缺血性卒中合并CMBs的獨立危險因素。在住院治療急性期，急性缺血性卒中患者合并CMBs并未加重神經功能缺失癥狀或增加出血轉化風險。