尿毒清聯合地特胰島素治療對糖尿病腎病患者炎癥、氧化應激及療效的影響

劉波，楊廈黎

廈門大學附屬第一醫院腎內科，福建廈門 361000

糖尿病腎病（DN）作為糖尿病主要的微血管并發癥，持續性高血糖常會引發蛋白尿、腎小球硬化等病變，最終造成終末期腎功能衰竭，嚴重威脅患者的生命健康及其家庭生活質量[1-3]。目前針對DN 以對癥為主要治療原則，臨床上基本思路為控制血糖、血脂及血壓[4]。地特胰島素作為長效胰島素類似物，可較好地調控患者血糖，臨床應用廣泛[5-6]。研究發現中藥結合胰島素治療DN 較胰島素單獨治療在療效改善、腎功能保護及安全性方面具有明顯優勢[7-8]。付秦娟[9]發現尿毒清顆粒在治療腎功能衰竭方面療效顯著，且對腎臟病患者的氧化應激反應有顯著的改善作用。尿毒清顆粒是一種中藥制劑，具有健脾益腎、通腑降濁、利濕活血的功效。為了進一步改善DN 患者的治療效果，該研究選擇2019年3 月—2020 年2 月于該醫院收治的156 例糖尿病腎病作為研究對象，分析了尿毒清聯合地特胰島素治療對糖尿病腎病患者炎癥、氧化應激及療效的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇該醫院收治的156 例糖尿病腎病患者作為研究對象，隨機抽簽法分為對照組（78 例）與觀察組（78例）。其中對照組年齡52～77 歲，平均年齡（65.19±7.31）歲；糖尿病病程7～13 年，平均（9.85±2.04）年。觀察組年齡54～79 歲，平均年齡（67.20±9.42）歲；糖尿病病程8～12 年，平均（10.02±1.49）年。兩組DN 患者在年齡、糖尿病發病時間等一般資料比較差異無統計學意義 (P＞0.05)。患者與其家屬已經簽署知情同意書，且該次研究已通過該院倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

納入標準：符合《糖尿病腎病防治專家共識》中DN相關診斷標準[4]；處于糖尿病腎病Ⅲ期（Mogensen 分期法）；年齡18～80 歲；近期未服用過與該研究類似藥物。排除標準：Ⅰ型糖尿病患者；藥物禁忌過敏者；伴有惡性腫瘤者；患其他腎病者；依從性較低者。

1.3 方法

兩組患者均予以常規的對癥治療，包括合理的飲食及運動，以及降糖、降血脂等。在此基礎上，對照組聯合地特胰島素（國藥準字J20140107，規格：300 U×3 mL×支）治療，每天睡前皮下注射，起始劑量0.2 U/（kg·d），依據患者血糖變化情況，每3 天調整1 次劑量。觀察組在對照組基礎上聯合尿毒清顆粒（國藥準字Z20073256，規格：5 g×18 袋）溫開水沖服，于每天6∶00、12∶00、18∶00各服用5 g，22∶00 服用10 g，4 次/d，每天不超過40 g，根據身體情況進行調整劑量。兩組DN 患者共治療6 個月。

1.4 觀察指標

治療后，評估患者的臨床療效[10]，顯效：臨床表現癥狀消失，尿白蛋白排泄率降低超過50%，血糖、糖化血紅蛋白降低多于1/3，腎功能指標基本正常；有效：臨床表現癥狀有所改善，尿白蛋白排泄率、血糖、糖化血紅蛋白明顯降低，腎功能稍有恢復；無效：臨床表現癥狀及各項指標均未達到以上標準，甚至進一步惡化。臨床總有效率=為顯效率與有效率之和。

采集患者治療前與治療后靜脈血，餐后2 h 血糖（2 hPG）、空腹血糖（FPG）、尿素氮(BUN)、肌酐(SCr)含量由全自動生化分析儀進行測定，尿白蛋白排泄率（UARE）采用放射免疫分析法進行檢測，C 反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及白細胞介素-6（IL-6）含量根據ELISA 試劑盒說明書進行測定。超氧化物歧化酶（SOD）、晚期蛋白氧化產物（AOPPS）及丙二醛（MAD）含量按照ELISA 試劑盒說明書檢測步驟進行測定。同時記錄患者治療期間出現的相關不良反應。

1.5 統計方法

采用SPSS 24.0 統計學軟件對數據進行分析，計量資料用均數±標準差（）表示，進行t 檢驗；計數資料采用[n(%)]表示，進行χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效的比較

治療后，對照組顯效31 例，有效26 例，無效21例，總有效率為73.08%；觀察組顯效37 例，有效35 例，無效6 例，總有效率為92.31%，觀察組總有效率顯著優于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組血糖、腎功能指標的比較

治療后，兩組血糖指標（FPG、2 hPG）、腎功能指標（BUN、SCr、UARE）水平較治療前明顯降低，差異有統計學意義(P＜0.05)；且觀察組血糖指標（FPG、2 hPG）、腎功能指標（BUN、SCr、UARE）水平顯著低于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組血糖、腎功能指標比較（）

表2 兩組血糖、腎功能指標比較（）

注：t⑴為同組間治療前、后的比較；t⑵為治療前不同組間的比較；t⑶為治療后不同組間的比較

2.3 兩組炎性指標的比較

治療后，兩組患者炎性指標（CRP、IL-6、TNF-α）水平較治療前及其對照組顯著降低，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組炎性指標比較（）

表3 兩組炎性指標比較（）

注：t⑴為同組間治療前、后的比較；t⑵為治療前不同組間的比較；t⑶為治療后不同組間的比較

2.4 兩組患者氧化應激指標的比較

治療后，兩組患者AOPPS、MDA 水平較治療前及其對照組顯著降低，差異有統計學意義(P＜0.05)；而SOD 水平較治療前及其對照組顯著升高，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表4。

2.5 兩組不良反應的比較

在治療期間，對照組出現不良反應6 例，其中2 例出現腸胃不適，1 例出現頭暈頭痛，3 例出現低血糖，不良反應發生率為14.10%。觀察組出現不良反應4 例，其中1 例出現腸胃不適，3 例出現低血糖，不良反應發生率為10.25%。兩組患者不良反應發生率差異無統計學意義(χ2=0.427，P=0.513)。

3 討論

DN 作為糖尿病常見的慢性微血管并發癥，也成為導致患者引發終末期腎衰竭及死亡的重要因素[11-12]。現階段臨床常通過控制患者的血糖、血脂等指標來穩定DN 病情的發展，但并不能徹底地阻止DN 的病情進展，還能促進多種并發癥的出現。地特胰島素與人胰島素的血糖調控機制較為類似，并優于人胰島素[5，13-15]。DN在中醫中屬消渴病變證，歸為“水腫、虛勞、尿濁”范疇，中醫治療原則以補脾益腎兼活血利水為主[15]。尿毒清顆粒是由大黃、黃芪、苦參、制何首烏、白術、茯苓、桑白皮、白芍、丹參、車前草等構成的中藥制劑。其中黃芪可健脾益氣，制何首烏能補腎益精，發揮健脾益腎之效；大黃通腑泄濁，排濕濁之邪，白術可健脾除濕，車前草、茯苓及苦參利尿除濕，發揮通腑降濁之效；加用丹參活血化瘀。綜觀全方，尿毒清顆粒具有健脾利濕、通腑降濁、活血化瘀等作用。此外，研究報道[16]尿毒清顆粒能有效改善腎臟相關疾病腎功能指標，促進腎功能的恢復，療效顯著，且不良反應低。

表4 兩組氧化應激指標比較（）

表4 兩組氧化應激指標比較（）

注：t⑴為同組間治療前、后的比較；t⑵為治療前不同組間的比較；t⑶為治療后不同組間的比較

鑒于此，該研究觀察組采用尿毒清顆粒聯合地特胰島素治療，與僅使用地特胰島素的對照組相比，該研究療效、血糖、腎功能指標結果顯示，治療后，觀察組臨床總有效率（92.31%）顯著高于對照組（73.08%），提示尿毒清顆粒聯合地特胰島素可有效改善DN 的臨床療效。同時兩組血糖指標（FPG、2 hPG）、腎功能指標（BUN、SCr、UARE）水平較治療前明顯降低，且觀察組以上指標水平顯著低于對照組。提示在地特胰島素治療基礎上，聯合尿毒清顆粒可有效改善患者的血糖水平并保護其腎功能，分析原因可能與尿毒清顆粒中降糖及改善腎功能的中藥成分相關。有研究發現黃芪[14]及茯苓中茯苓多糖[17]具有降血糖作用顯著，同時制何首烏補腎益精，桑白皮可利水消腫，參、芪及茯苓均促進消除蛋白尿，進而對患者的腎功能起到較好的保護作用。

目前糖尿病腎病的發病機制尚未完全清楚，研究表明，在糖脂代謝紊亂、腎血流動力學異常等病理作用下，隨著機體處于長期的炎癥狀態，會引發腎臟腎小球血管的一系列改變，最終形成糖尿病腎病[18]。而在此過程中生成的炎癥因子是炎性損傷的重要因素，糖尿病腎病的發生發展與這些炎癥因子密切相關，如CRP、IL-6、TNF-α 等[19]。該研究發現，治療后，兩組患者炎性指標（CRP、IL-6、TNF-α）水平較治療前及其對照組明顯降低。提示在地特胰島素治療基礎上，聯合尿毒清顆粒可有效降低患者的炎性因子水平，緩解炎癥反應，對控制病情發展具有積極作用。分析原因可能與尿毒清顆粒方中抗炎中藥成分有關。有學者發現黃芪多糖具有一定的抗炎作用，黃芪多糖可通過抑制TLR4/NF-κB信號通路來起到降低糖尿病腎病炎癥反應的作用[20-22]，同時車前草、大黃及苦參均有一定的清熱解毒功效，進而顯著降低患者血清中炎性因子水平。此外，機體的炎癥反應與氧化應激反應的發生密切相關，炎癥反應可誘導活性氧的生成，與氧化應激協同成惡性循環，是致使心血管疾病死亡患者的重要因素[23-24]。

氧化應激指標中SOD 作為抗氧化酶，其值越高，機體抗氧化能力越強，AOPPS 及MDA 屬于氧化代謝過程產物，其含量越高，機體氧化應激損傷越嚴重。研究已表明AOPPS 及MDA 含量與DN 發病顯著相關[25-26]。程錦繡等[27]研究報道尿毒清顆粒可有效降低糖尿病腎病腹膜透析患者AOPPS 及MDA 水平，顯著增加其SOD水平，進而改善患者的氧化應激狀態，降低血管并發癥的發生風險。該研究顯示，治療后，兩組患者AOPPS、MDA 水平較治療前及其對照組顯著降低，而SOD 水平較治療前及其對照組顯著升高。提示二者聯合治療可有效改善患者的氧化應激反應，增強其抗氧化能力。其原因可能是：①大黃中的大黃蒽醌苷可改善機體的氧化應激損傷，可上調組織中SOD 水平及下調MDA 含量[28]。②黃芪、丹參具有具有清除氧自由基的作用[29]；③氧化應激損傷多與炎癥反應互相作用并產生惡性循環，而二者聯合用藥可降低炎癥水平，進而起到改善機體氧化應激反應的作用。

此外，該研究還發現，兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05），提示尿毒清顆粒并不增加患者的不良反應發生風險，進一步說明二者聯合治療DN是安全且有效的。

綜上所述，尿毒清聯合地特胰島素方案，可有效改善DN 患者血糖水平、腎功能及氧化應激反應，并降低患者的炎癥反應，顯著提高其臨床療效。值得臨床進一步推廣應用。